Første-i-menneske-undersøgelse af oral TP-0903 (en ny hæmmer af AXL-kinase) hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

For at være berettiget til deltagelse i undersøgelsen skal patienter opfylde alle følgende inklusionskriterier:

1. Patienter, der er tilmeldt fase 1a-studiet, skal:

   1. Har en histologisk bekræftet diagnose af fremskreden metastatisk eller progressiv solid tumor
   2. Være refraktær over for eller intolerant over for etableret terapi kendt for at give kliniske fordele for deres tilstand

2. Patienter, der er inkluderet i fase 1b-studiet, skal opfylde kriterierne for en af ​​følgende tumortyper:

   1. Har tumorer, der har udviklet sig efter at have opnået en bedst dokumenteret respons af mindst stabil sygdom (dvs. SD, PR eller CR dokumenteret pr. iRECIST efter mindst 2 cyklusser (8 uger) af immunterapi og anses for at være passende til denne type behandling *
   2. Har EGFR+ NSCLC og har vist nylig progression efter en bedst dokumenteret respons af mindst stabil sygdom (dvs. SD, PR eller CR dokumenteret pr. RECIST v1.1 på ≤2 linjer orale TKI'er og anses for at være passende for denne type af behandling* Forudgående kemoterapi ± immunterapi er tilladt, så længe patienten tydeligt viser aktuel progression på en EGFR TKI.
   3. Har BRAF-, KRAS- eller NRAS-muteret CRC, for hvem der ikke er nogen standardbehandling tilbage
   4. Har vedvarende/tilbagevendende kræft i æggestokkene, som ville være platin refraktær/resistent og har haft et hvilket som helst antal linjer med tidligere behandling
   5. Har BRAF-muteret melanom, der ikke har reageret på immunterapi eller en kombination af BRAF/MEK-hæmmer
3. Har en eller flere tumorer målbare eller evaluerbare som skitseret af modificeret RECIST v1.1 eller iRECIST
4. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (World Health Organization [WHO]) ydeevne på ≤1
5. Har en forventet levetid ≥3 måneder
6. Være ≥18 år
7. Har en negativ graviditetstest (hvis kvinde i den fødedygtige alder)

8. Har acceptabel leverfunktion:

   1. Bilirubin ≤1,5x øvre normalgrænse (ULN)

      *Patienter, der modtager immunterapi, bør have et bilirubinniveau <3,0x ULN.

   2. Aspartataminotransferase (AST/SGOT), alaninaminotransferase (ALT/SGPT) og alkalisk fosfatase ≤2,5x øvre normalgrænse (ULN)

      • Hvis levermetastaser er til stede, er ≤5x ULN tilladt.
      • Patienter, der får immunterapi, bør have ASAT- og ALAT-niveauer <5,0x ULN.

9. Har acceptabel nyrefunktion:

   en. Beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min

10. Har acceptabel hæmatologisk status:

    1. Granulocyt ≥1500 celler/mm3
    2. Blodpladeantal ≥100.000 (plt/mm3)
    3. Hæmoglobin ≥9 g/dL
11. Har ingen klinisk signifikante abnormiteter ved urinanalyse

12. Har acceptabel koagulationsstatus:

    1. Protrombintid (PT) inden for 1,5x normale grænser
    2. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) inden for 1,5x normale grænser
13. Vær ikke-fertil eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode. Seksuelt aktive patienter og deres partnere skal bruge en effektiv præventionsmetode (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention eller afholdenhed) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse og i mindst 30 dage efter den sidste lægemiddeldosis i undersøgelsen (se Afsnit 4.6.3). Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
14. Har læst og underskrevet den IRB-godkendte informerede samtykkeformular forud for enhver undersøgelsesrelateret procedure. (I tilfælde af, at patienten genscreenes for deltagelse i undersøgelsen, eller en protokolændring ændrer behandlingen af ​​en igangværende patient, skal en ny informeret samtykkeerklæring underskrives).
15. Patienter, der er tilmeldt hver af de fem ekspansionskohorter, skal være villige til at overveje biopsier før og i undersøgelsen, hvis det er sikkert og medicinsk muligt, som bestemt af lokal interventionsradiologi (3 til 5 kerneprøver anmodet om på hvert biopsitidspunkt)

Patienter, der opfylder et af disse udelukkelseskriterier, vil få forbud mod at deltage i denne undersøgelse:

1. Har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV, hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder før dag 1, ustabil arytmi eller tegn på iskæmi på elektrokardiogram (EKG) eller under hjertestresstest inden for 14 dage før Dag 1 (bilag C)
2. Har et korrigeret QT-interval (QTcF, Fridericias metode) på >450 msek hos mænd og >470 msek hos kvinder
3. Har et anfald lidelser, der kræver antikonvulsiv behandling
4. Tilstedeværelse af symptomatisk metastatisk sygdom i centralnervesystemet eller sygdom, der kræver lokal terapi såsom strålebehandling, kirurgi eller stigende dosis af steroider inden for 2 uger før dag 1
5. Har svær kronisk obstruktiv lungesygdom med hypoxæmi (defineret som hvilende O2-mætning på ≤88 % vejrtrækningsluft)
6. Har gennemgået en større operation, bortset fra diagnostisk operation, inden for 2 uger før dag 1
7. Har aktive, ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner, der kræver systemisk terapi
8. Er gravid eller ammer

9. Modtog behandling med strålebehandling, kirurgi, kemoterapi eller forsøgsbehandling inden for 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der indtræffer først, før studiestart (6 uger for nitrosoureas eller Mitomycin C)

   en. Dette eksklusionskriterium er ikke anvendeligt for patienter med EGFR+ NSCLC eller immunterapi-resistente tumorer, som er indskrevet i ekspansionskohorter på MTD.

10. Er uvillige eller ude af stand til at overholde de procedurer, der kræves i denne protokol
11. Har kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller hepatitis C. Patienter med en historie med kronisk hepatitis, som i øjeblikket ikke er aktiv, er kvalificerede
12. Har en alvorlig ikke-malign sygdom (f.eks. hydronefrose, leversvigt eller andre tilstande), der kan kompromittere protokolmål efter investigator og/eller sponsor
13. Modtager i øjeblikket enhver anden undersøgelsesagent
14. Har udvist allergiske reaktioner på en lignende strukturel forbindelse, biologisk agens eller formulering
15. Har gennemgået en betydelig operation i mave-tarmkanalen, som kunne forringe absorptionen, eller som kunne resultere i korttarmssyndrom med diarré på grund af malabsorption
16. Har en historie med alvorlig bivirkning (f.eks. overfølsomhedsreaktion, anafylaksi) over for sulfonamider
17. Patienter, der er planlagt til at modtage immunterapi eller TKI-regimer plus TP-0903, må ikke i øjeblikket tage højdosis steroider (dvs. fysiologisk dosis svarende til ca. 15 mg/dag af prednison)