Première étude chez l'homme du TP-0903 oral (un nouvel inhibiteur de l'AXL kinase) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

Pour pouvoir participer à l'étude, les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants :

1. Les patients inscrits à l'étude de phase 1a doivent :

   1. Avoir un diagnostic histologiquement confirmé de tumeur solide avancée métastatique ou progressive
   2. Être réfractaire ou intolérant à un traitement établi connu pour apporter un bénéfice clinique à son état

2. Les patients inscrits à l'étude de phase 1b doivent répondre aux critères de l'un des types de tumeurs suivants :

   1. Avoir des tumeurs qui ont progressé après avoir atteint une meilleure réponse documentée d'au moins une maladie stable (c'est-à-dire, SD, PR ou CR documentée par iRECIST après au moins 2 cycles (8 semaines) d'immunothérapie et sont jugées appropriées pour ce type de traitement *
   2. Avoir un NSCLC EGFR + et avoir démontré une progression récente suite à une meilleure réponse documentée d'au moins une maladie stable (c'est-à-dire, SD, PR ou CR documenté selon RECIST v1.1 sur ≤ 2 lignes d'ITK oraux et sont jugés appropriés pour ce type de traitement* Une chimiothérapie antérieure ± immunothérapie est autorisée tant que le patient démontre clairement une progression actuelle sur un TKI EGFR.
   3. Avoir un CCR avec mutation BRAF, KRAS ou NRAS pour lequel il ne reste plus de traitement standard
   4. Avoir un cancer de l'ovaire persistant/récidivant qui serait réfractaire/résistant au platine et qui a eu un certain nombre de lignes de traitement antérieur
   5. Avoir un mélanome à mutation BRAF qui n'a pas répondu à l'immunothérapie ou à une combinaison d'inhibiteurs de BRAF/MEK
3. Avoir une ou plusieurs tumeurs mesurables ou évaluables comme indiqué par RECIST modifié v1.1 ou iRECIST
4. Avoir une performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Organisation mondiale de la santé [OMS]) ≤1
5. Avoir une espérance de vie ≥3 mois
6. Avoir ≥18 ans
7. Avoir un test de grossesse négatif (si femme en âge de procréer)

8. Avoir une fonction hépatique acceptable :

   1. Bilirubine ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)

      *Les patients recevant une immunothérapie doivent avoir un taux de bilirubine <3,0x LSN.

   2. Aspartate aminotransférase (AST/SGOT), alanine aminotransférase (ALT/SGPT) et phosphatase alcaline ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)

      • Si des métastases hépatiques sont présentes, alors ≤5x LSN est autorisé.
      • Les patients recevant une immunothérapie doivent avoir des taux d'AST et d'ALT < 5,0 x LSN.

9. Avoir une fonction rénale acceptable :

   un. Clairance de la créatinine calculée ≥30 mL/min

10. Avoir un statut hématologique acceptable :

    1. Granulocytes ≥1500 cellules/mm3
    2. Numération plaquettaire ≥100 000 (plt/mm3)
    3. Hémoglobine ≥9 g/dL
11. Ne pas avoir d'anomalies cliniquement significatives à l'analyse d'urine

12. Avoir un état de coagulation acceptable :

    1. Temps de prothrombine (TP) dans les limites normales de 1,5 x
    2. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) dans les limites normales de 1,5 x
13. Être non fertile ou accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate. Les patientes sexuellement actives et leurs partenaires doivent utiliser une méthode de contraception efficace (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; ou abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (voir paragraphe 4.6.3). Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
14. Avoir lu et signé le formulaire de consentement éclairé approuvé par l'IRB avant toute procédure liée à l'étude. (Dans le cas où le patient est re-dépisté pour participer à l'étude ou si un amendement au protocole modifie les soins d'un patient en cours, un nouveau formulaire de consentement éclairé doit être signé.)
15. Les patients inscrits dans chacune des cinq cohortes d'expansion doivent être disposés à envisager des biopsies avant et pendant l'étude, si elles sont sûres et médicalement réalisables, comme déterminé par la radiologie interventionnelle locale (3 à 5 échantillons de base demandés à chaque moment de la biopsie)

Les patients répondant à l'un de ces critères d'exclusion seront interdits de participation à cette étude :

1. Avoir une classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), une maladie cardiaque, un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois précédant le jour 1, une arythmie instable ou des signes d'ischémie à l'électrocardiogramme (ECG) ou lors d'un test d'effort cardiaque dans les 14 jours précédant Jour 1 (Annexe C)
2. Avoir un intervalle QT corrigé (QTcF, méthode de Fridericia) > 450 msec chez l'homme et > 470 msec chez la femme
3. Avoir un trouble convulsif nécessitant un traitement anticonvulsivant
4. Présence d'une maladie métastatique symptomatique du système nerveux central ou d'une maladie nécessitant un traitement local tel que la radiothérapie, la chirurgie ou l'augmentation de la dose de stéroïdes dans les 2 semaines précédant le jour 1
5. Avoir une maladie pulmonaire obstructive chronique sévère avec hypoxémie (définie comme une saturation en O2 au repos de ≤ 88 % d'air ambiant respiratoire)
6. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure, autre qu'une intervention chirurgicale diagnostique, dans les 2 semaines précédant le jour 1
7. Avoir des infections bactériennes, virales ou fongiques actives et non contrôlées, nécessitant un traitement systémique
8. êtes enceinte ou allaitez

9. A reçu un traitement par radiothérapie, chirurgie, chimiothérapie ou thérapie expérimentale dans les 28 jours ou 5 demi-vies, selon la première éventualité, avant l'entrée à l'étude (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C)

   un. Ce critère d'exclusion ne s'applique pas aux patients atteints de CPNPC EGFR+ ou de tumeurs résistantes à l'immunothérapie qui sont inscrits dans des cohortes d'expansion au MTD.

10. Ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer aux procédures requises dans ce protocole
11. Avoir une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou l'hépatite C. Les patients ayant des antécédents d'hépatite chronique qui n'est actuellement pas active sont éligibles
12. Avoir une maladie grave non maligne (par exemple, hydronéphrose, insuffisance hépatique ou autres conditions) qui pourrait compromettre les objectifs du protocole de l'avis de l'investigateur et/ou du promoteur
13. Recevez actuellement tout autre agent expérimental
14. Avoir présenté des réactions allergiques à un composé structurel, un agent biologique ou une formulation similaire
15. Avoir subi une intervention chirurgicale importante du tractus gastro-intestinal qui pourrait nuire à l'absorption ou qui pourrait entraîner un syndrome de l'intestin court avec diarrhée due à la malabsorption
16. Avoir des antécédents de réactions indésirables graves (p. ex., réaction d'hypersensibilité, anaphylaxie) aux sulfamides
17. Les patients devant recevoir une immunothérapie ou des schémas TKI plus TP-0903 ne doivent pas prendre actuellement de stéroïdes à forte dose (c'est-à-dire une dose physiologique approximativement équivalente à 15 mg/jour de prednisone)