Primer estudio en humanos de TP-0903 oral (un nuevo inhibidor de la quinasa AXL) en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

Para ser elegible para participar en el estudio, los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión:

1. Los pacientes inscritos en el estudio de fase 1a deben:

   1. Tener un diagnóstico histológicamente confirmado de tumor sólido metastásico o progresivo avanzado
   2. Ser refractario o intolerante a la terapia establecida que se sabe que proporciona un beneficio clínico para su condición.

2. Los pacientes inscritos en el estudio de fase 1b deben cumplir los criterios para uno de los siguientes tipos de tumores:

   1. Tienen tumores que han progresado después de lograr la mejor respuesta documentada de al menos enfermedad estable (es decir, SD, PR o CR documentados por iRECIST después de al menos 2 ciclos (8 semanas) de inmunoterapia y se consideran apropiados para este tipo de tratamiento *
   2. Tienen NSCLC EGFR+ y han demostrado una progresión reciente después de una mejor respuesta documentada de al menos una enfermedad estable (es decir, SD, PR o CR documentados según RECIST v1.1 en ≤2 líneas de TKI orales y se consideran apropiados para este tipo del tratamiento* Se permite la quimioterapia ± inmunoterapia previa siempre que el paciente demuestre claramente la progresión actual en un TKI de EGFR.
   3. Tiene CCR mutado en BRAF, KRAS o NRAS para quien no queda una terapia estándar
   4. Tiene cáncer de ovario persistente/recurrente que sería refractario/resistente al platino y ha tenido cualquier cantidad de líneas de terapia previa
   5. Tiene melanoma con mutación BRAF que no ha respondido a la inmunoterapia o a una combinación de inhibidores de BRAF/MEK
3. Tener uno o más tumores medibles o evaluables según lo descrito por RECIST v1.1 modificado o iRECIST
4. Tener un desempeño del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) (Organización Mundial de la Salud [OMS]) de ≤1
5. Tener una esperanza de vida ≥3 meses
6. Ser ≥18 años de edad
7. Tener una prueba de embarazo negativa (si es mujer en edad fértil)

8. Tener una función hepática aceptable:

   1. Bilirrubina ≤1.5x límite superior normal (LSN)

      *Los pacientes que reciben inmunoterapia deben tener un nivel de bilirrubina <3,0x LSN.

   2. Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT), alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) y fosfatasa alcalina ≤2,5 veces el límite superior normal (LSN)

      • Si hay metástasis hepáticas, se permite ≤5x LSN.
      • Los pacientes que reciben inmunoterapia deben tener niveles de AST y ALT <5,0x LSN.

9. Tener una función renal aceptable:

   a. Depuración de creatinina calculada ≥30 ml/min

10. Tener un estado hematológico aceptable:

    1. Granulocitos ≥1500 células/mm3
    2. Recuento de plaquetas ≥100.000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobina ≥9 g/dL
11. No tener anomalías clínicamente significativas en el análisis de orina.

12. Tener un estado de coagulación aceptable:

    1. Tiempo de protrombina (PT) dentro de los límites normales de 1,5x
    2. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) dentro de los límites normales 1.5x
13. No ser fértil o estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo adecuado. Los pacientes sexualmente activos y sus parejas deben usar un método anticonceptivo eficaz (método anticonceptivo hormonal o de barrera, o abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio (ver Sección 4.6.3). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
14. Haber leído y firmado el formulario de consentimiento informado aprobado por el IRB antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio. (En caso de que el paciente vuelva a ser evaluado para participar en el estudio o una modificación del protocolo altere la atención de un paciente en curso, se debe firmar un nuevo formulario de consentimiento informado).
15. Los pacientes inscritos en cada una de las cinco cohortes de expansión deben estar dispuestos a considerar biopsias previas al estudio y durante el estudio, si es seguro y médicamente factible, según lo determine la radiología intervencionista local (se solicitan de 3 a 5 muestras centrales en cada momento de la biopsia)

Los pacientes que cumplan cualquiera de estos criterios de exclusión no podrán participar en este estudio:

1. Tiene clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), enfermedad cardíaca, infarto de miocardio en los últimos 6 meses antes del día 1, arritmia inestable o evidencia de isquemia en el electrocardiograma (ECG) o durante la prueba de esfuerzo cardíaco en los 14 días anteriores a la Día 1 (Apéndice C)
2. Tener un intervalo QT corregido (QTcF, método de Fridericia) de >450 mseg en hombres y >470 mseg en mujeres
3. Tiene un trastorno convulsivo que requiere terapia anticonvulsiva
4. Presencia de enfermedad metastásica sintomática del sistema nervioso central o enfermedad que requiere terapia local como radioterapia, cirugía o aumento de la dosis de esteroides dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1
5. Tiene enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave con hipoxemia (definida como una saturación de O2 en reposo de ≤88 % respirando aire ambiente)
6. Haberse sometido a una cirugía mayor, que no sea una cirugía de diagnóstico, dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1
7. Tiene infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas que requieren terapia sistémica.
8. Está embarazada o amamantando

9. Recibió tratamiento con radioterapia, cirugía, quimioterapia o terapia de investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias, lo que ocurra primero, antes del ingreso al estudio (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C)

   a. Este criterio de exclusión no se aplica a los pacientes con NSCLC EGFR+ o tumores resistentes a la inmunoterapia que están inscritos en cohortes de expansión en el MTD.

10. No están dispuestos o no pueden cumplir con los procedimientos requeridos en este protocolo
11. Tener una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C. Los pacientes con antecedentes de hepatitis crónica que actualmente no está activa son elegibles
12. Tiene una enfermedad no maligna grave (p. ej., hidronefrosis, insuficiencia hepática u otras afecciones) que podría comprometer los objetivos del protocolo en opinión del investigador y/o del patrocinador.
13. Están recibiendo actualmente cualquier otro agente en investigación
14. Han mostrado reacciones alérgicas a un compuesto estructural similar, agente biológico o formulación
15. Se han sometido a una cirugía significativa en el tracto gastrointestinal que podría afectar la absorción o que podría provocar el síndrome del intestino corto con diarrea debido a la malabsorción.
16. Tener antecedentes de reacciones adversas graves (p. ej., reacción de hipersensibilidad, anafilaxia) a las sulfonamidas
17. Los pacientes programados para recibir regímenes de inmunoterapia o TKI más TP-0903 no deben estar tomando esteroides en dosis altas (es decir, dosis fisiológica aproximadamente equivalente a 15 mg/día de prednisona)