Primeiro estudo em humanos de Oral TP-0903 (um novo inibidor de AXL quinase) em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

Para ser elegível para participar do estudo, os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão:

1. Os pacientes inscritos no estudo de Fase 1a devem:

   1. Ter um diagnóstico confirmado histologicamente de tumor sólido metastático avançado ou progressivo
   2. Ser refratário ou intolerante à terapia estabelecida conhecida por fornecer benefício clínico para sua condição

2. Os pacientes inscritos no estudo de Fase 1b devem atender aos critérios para um dos seguintes tipos de tumor:

   1. Têm tumores que progrediram após atingir a melhor resposta documentada de pelo menos doença estável (ou seja, SD, PR ou CR documentada por iRECIST após pelo menos 2 ciclos (8 semanas) de imunoterapia e são considerados apropriados para este tipo de tratamento *
   2. Têm EGFR+ NSCLC e demonstraram progressão recente após uma resposta melhor documentada de pelo menos doença estável (ou seja, SD, PR ou CR documentada de acordo com RECIST v1.1 em ≤2 linhas de TKIs orais e são considerados apropriados para este tipo de tratamento* Quimioterapia prévia ± imunoterapia é permitida desde que o paciente demonstre claramente a progressão atual em um EGFR TKI.
   3. Tem CRC com mutação BRAF, KRAS ou NRAS para quem não há terapia padrão remanescente
   4. Tem câncer de ovário persistente/recorrente que seria refratário/resistente à platina e teve qualquer número de linhas de terapia anterior
   5. Tem melanoma com mutação BRAF que não respondeu à imunoterapia ou a uma combinação de inibidor BRAF/MEK
3. Ter um ou mais tumores mensuráveis ​​ou avaliáveis, conforme descrito pelo RECIST v1.1 modificado ou iRECIST
4. Ter um desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Organização Mundial da Saúde [OMS]) de ≤1
5. Ter uma expectativa de vida ≥3 meses
6. Ter ≥18 anos de idade
7. Ter um teste de gravidez negativo (se for mulher com potencial para engravidar)

8. Têm função hepática aceitável:

   1. Bilirrubina ≤1,5x limite superior do normal (LSN)

      *Os pacientes que recebem imunoterapia devem ter um nível de bilirrubina <3,0x LSN.

   2. Aspartato aminotransferase (AST/SGOT), alanina aminotransferase (ALT/SGPT) e fosfatase alcalina ≤2,5x limite superior do normal (LSN)

      • Se houver metástases hepáticas, então ≤5x LSN é permitido.
      • Os pacientes que recebem imunoterapia devem ter níveis de AST e ALT <5,0x LSN.

9. Têm função renal aceitável:

   a. Depuração de creatinina calculada ≥30 mL/min

10. Têm estado hematológico aceitável:

    1. Granulócitos ≥1500 células/mm3
    2. Contagem de plaquetas ≥100.000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobina ≥9 g/dL
11. Não tem anormalidades clinicamente significativas no exame de urina

12. Têm estado de coagulação aceitável:

    1. Tempo de protrombina (PT) dentro dos limites normais de 1,5x
    2. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) dentro de 1,5x os limites normais
13. Ser não fértil ou concordar em usar um método contraceptivo adequado. Pacientes sexualmente ativas e seus parceiros devem usar um método eficaz de contracepção (método de controle de natalidade ou barreira hormonal; ou abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo (consulte Seção 4.6.3). Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
14. Ter lido e assinado o formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo. (Caso o paciente seja reavaliado para participação no estudo ou uma alteração de protocolo altere o tratamento de um paciente em andamento, um novo formulário de consentimento informado deve ser assinado.)
15. Os pacientes inscritos em cada uma das cinco Coortes de Expansão devem estar dispostos a considerar biópsias pré-estudo e no estudo, se for seguro e clinicamente viável, conforme determinado pela radiologia intervencionista local (3 a 5 amostras centrais solicitadas em cada momento da biópsia)

Os pacientes que atenderem a qualquer um desses critérios de exclusão serão proibidos de participar deste estudo:

1. Tiver Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), doença cardíaca, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses antes do Dia 1, arritmia instável ou evidência de isquemia no eletrocardiograma (ECG) ou durante o Teste de Esforço Cardíaco nos 14 dias anteriores ao Dia 1 (Apêndice C)
2. Ter um intervalo QT corrigido (QTcF, método de Fridericia) >450 ms em homens e >470 ms em mulheres
3. Tem distúrbios convulsivos que requerem terapia anticonvulsivante
4. Presença de doença metastática sintomática do sistema nervoso central ou doença que requeira terapia local, como radioterapia, cirurgia ou aumento da dose de esteróides dentro de 2 semanas antes do Dia 1
5. Tem doença pulmonar obstrutiva crônica grave com hipoxemia (definida como saturação de O2 em repouso de ≤88% em ar ambiente respirando)
6. Foram submetidos a cirurgia de grande porte, exceto cirurgia de diagnóstico, nas 2 semanas anteriores ao Dia 1
7. Têm infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e descontroladas, exigindo terapia sistêmica
8. Está grávida ou amamentando

9. Recebeu tratamento com radioterapia, cirurgia, quimioterapia ou terapia experimental em 28 dias ou 5 meias-vidas, o que ocorrer primeiro, antes da entrada no estudo (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C)

   a. Este critério de exclusão não se aplica a pacientes com EGFR+ NSCLC ou tumores resistentes à imunoterapia inscritos em coortes de expansão no MTD.

10. Não querem ou não podem cumprir os procedimentos exigidos neste protocolo
11. Têm infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C. Pacientes com histórico de hepatite crônica que não está ativa no momento são elegíveis
12. Ter uma doença não maligna grave (por exemplo, hidronefrose, insuficiência hepática ou outras condições) que possa comprometer os objetivos do protocolo na opinião do investigador e/ou do patrocinador
13. Estão atualmente recebendo qualquer outro agente investigativo
14. Exibiu reações alérgicas a um composto estrutural semelhante, agente biológico ou formulação
15. Foram submetidos a cirurgia significativa no trato gastrointestinal que pode prejudicar a absorção ou resultar em síndrome do intestino curto com diarreia devido à má absorção
16. Tem história de reação adversa grave (por exemplo, reação de hipersensibilidade, anafilaxia) a sulfonamidas
17. Pacientes programados para receber regimes de imunoterapia ou TKI mais TP-0903 não devem estar tomando esteróides em altas doses (isto é, dose fisiológica aproximadamente equivalente a 15 mg/dia de prednisona)