Первое исследование на людях перорального TP-0903 (нового ингибитора киназы AXL) у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

Чтобы иметь право на участие в исследовании, пациенты должны соответствовать всем следующим критериям включения:

1. Пациенты, включенные в исследование фазы 1а, должны:

   1. Иметь гистологически подтвержденный диагноз распространенной метастатической или прогрессирующей солидной опухоли.
   2. Быть невосприимчивым или непереносимым к установленной терапии, которая, как известно, обеспечивает клиническую пользу для их состояния.

2. Пациенты, включенные в исследование фазы 1b, должны соответствовать критериям одного из следующих типов опухолей:

   1. Имеют опухоли, которые прогрессировали после достижения наилучшего задокументированного ответа, по крайней мере, стабильного заболевания (т. е. SD, PR или CR, задокументированные в соответствии с iRECIST, после не менее 2 циклов (8 недель) иммунотерапии и считаются подходящими для этого типа лечения. *
   2. Имеют EGFR+ НМРЛ и продемонстрировали недавнее прогрессирование после наилучшего задокументированного ответа, по крайней мере, стабильного заболевания (т. е. SD, PR или CR, задокументированные в соответствии с RECIST v1.1 на ≤2 линиях пероральных TKI, и считаются подходящими для этого типа лечения* Предварительная химиотерапия ± иммунотерапия разрешена до тех пор, пока пациент явно демонстрирует текущее прогрессирование по ИТК EGFR.
   3. Имеют BRAF-, KRAS- или NRAS-мутированный CRC, для которого не осталось стандартной терапии
   4. Имеют персистирующий/рецидивирующий рак яичников, который будет рефрактерным/резистентным к препаратам платины, и которые прошли любое количество линий предшествующей терапии
   5. Наличие меланомы с мутацией BRAF, которая не ответила на иммунотерапию или комбинированный ингибитор BRAF/MEK.
3. Иметь одну или несколько опухолей, поддающихся измерению или оценке, как указано в модифицированном RECIST v1.1 или iRECIST.
4. Иметь эффективность Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (Всемирная организация здравоохранения [ВОЗ]) ≤1
5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев
6. Быть старше 18 лет
7. иметь отрицательный тест на беременность (если женщина детородного возраста)

8. Иметь приемлемую функцию печени:

   1. Билирубин ≤1,5x верхней границы нормы (ВГН)

      *Пациенты, получающие иммунотерапию, должны иметь уровень билирубина <3,0x ULN.

   2. Аспартатаминотрансфераза (AST/SGOT), аланинаминотрансфераза (ALT/SGPT) и щелочная фосфатаза ≤2,5x верхний предел нормы (ULN)

      • При наличии метастазов в печени допускается ≤5xВГН.
      • Пациенты, получающие иммунотерапию, должны иметь уровни АСТ и АЛТ <5,0хВГН.

9. Иметь приемлемую функцию почек:

   а. Расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин.

10. Иметь приемлемый гематологический статус:

    1. Гранулоциты ≥1500 клеток/мм3
    2. Количество тромбоцитов ≥100 000 (пл/мм3)
    3. Гемоглобин ≥9 г/дл
11. Отсутствие клинически значимых отклонений в анализе мочи

12. Иметь приемлемый статус коагуляции:

    1. Протромбиновое время (ПВ) в 1,5 раза выше нормы
    2. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1,5 раза выше нормы
13. Быть нефертильным или согласиться использовать адекватный метод контрацепции. Сексуально активные пациенты и их партнеры должны использовать эффективный метод контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем и в течение не менее 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата (см. Раздел 4.6.3). Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
14. Прочитали и подписали одобренную IRB форму информированного согласия перед любой процедурой, связанной с исследованием. (В случае, если пациент проходит повторный скрининг для участия в исследовании или поправка к протоколу меняет уход за текущим пациентом, необходимо подписать новую форму информированного согласия.)
15. Пациенты, включенные в каждую из пяти расширенных когорт, должны быть готовы рассмотреть вопрос о проведении биопсии до и во время исследования, если это безопасно и целесообразно с медицинской точки зрения, согласно данным местной интервенционной радиологии (требуется от 3 до 5 основных образцов в каждый момент времени биопсии).

Пациентам, отвечающим любому из этих критериев исключения, будет запрещено участвовать в этом исследовании:

1. Иметь класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), болезни сердца, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев до 1-го дня, нестабильную аритмию или признаки ишемии на электрокардиограмме (ЭКГ) или во время сердечного стресс-теста в течение 14 дней до День 1 (Приложение С)
2. Иметь скорректированный интервал QT (QTcF, метод Фридериции)> 450 мс у мужчин и> 470 мс у женщин
3. Наличие судорожных расстройств, требующих противосудорожной терапии
4. Наличие симптоматического метастатического заболевания центральной нервной системы или заболевания, которое требует местной терапии, такой как лучевая терапия, хирургическое вмешательство или увеличение дозы стероидов в течение 2 недель до 1-го дня.
5. Имеют тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких с гипоксемией (определяемую как насыщение кислородом в покое ≤88% вдыхаемого комнатного воздуха)
6. Перенесли серьезную операцию, кроме диагностической, в течение 2 недель до 1-го дня.
7. Наличие активных, неконтролируемых бактериальных, вирусных или грибковых инфекций, требующих системной терапии.
8. беременны или кормите грудью

9. Получал лечение лучевой терапией, хирургическим вмешательством, химиотерапией или экспериментальной терапией в течение 28 дней или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что наступит раньше, до включения в исследование (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С).

   а. Этот критерий исключения не применим к пациентам с EGFR+ НМРЛ или резистентными к иммунотерапии опухолями, включенными в расширенные когорты на MTD.

10. Не желают или не могут соблюдать процедуры, требуемые в этом протоколе
11. Имеют известную инфекцию вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом B или гепатитом C. Пациенты с хроническим гепатитом в анамнезе, который в настоящее время не активен, имеют право
12. Наличие серьезного незлокачественного заболевания (например, гидронефроз, печеночная недостаточность или другие состояния), которое, по мнению исследователя и/или спонсора, может поставить под угрозу цели протокола.
13. В настоящее время получают любой другой исследовательский агент
14. Выявлены аллергические реакции на аналогичное структурное соединение, биологический агент или состав.
15. Перенесшие серьезные операции на желудочно-кишечном тракте, которые могут ухудшить всасывание или привести к синдрому короткой кишки с диареей из-за мальабсорбции
16. Наличие в анамнезе тяжелых побочных реакций (например, реакции гиперчувствительности, анафилаксии) на сульфаниламиды
17. Пациенты, которым назначены схемы иммунотерапии или ИТК плюс TP-0903, не должны в настоящее время принимать высокие дозы стероидов (т. е. физиологические дозы, примерно эквивалентные 15 мг/сут преднизолона).