První studie u lidí s perorálním TP-0903 (nový inhibitor AXL kinázy) u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

Aby byli pacienti způsobilí k účasti ve studii, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Pacienti zařazení do studie fáze 1a musí:

   1. Mít histologicky potvrzenou diagnózu pokročilého metastatického nebo progresivního solidního nádoru
   2. Být rezistentní nebo netolerovat zavedenou terapii, o které je známo, že poskytuje klinický přínos pro jejich stav

2. Pacienti zařazení do studie fáze 1b musí splňovat kritéria pro jeden z následujících typů nádorů:

   1. Mít nádory, které progredovaly po dosažení nejlépe zdokumentované odpovědi alespoň stabilního onemocnění (tj. SD, PR nebo CR dokumentované na iRECIST po alespoň 2 cyklech (8 týdnech) imunoterapie a jsou považovány za vhodné pro tento typ léčby *
   2. Mají EGFR+ NSCLC a prokázali nedávnou progresi po nejlépe zdokumentované odpovědi alespoň stabilního onemocnění (tj. SD, PR nebo CR dokumentované podle RECIST v1.1 na ≤2 liniích perorálních TKI a jsou považovány za vhodné pro tento typ léčby* Předchozí chemoterapie ± imunoterapie je povolena, pokud pacient jasně vykazuje aktuální progresi na EGFR TKI.
   3. Máte CRC mutovaný BRAF, KRAS nebo NRAS, u kterého nezbývá žádná standardní léčba
   4. Máte perzistující/recidivující rakovinu vaječníků, která by byla rezistentní/rezistentní na platinu a podstoupila jakýkoli počet linií předchozí léčby
   5. Máte melanom s mutací BRAF, který nereagoval na imunoterapii nebo kombinaci inhibitoru BRAF/MEK
3. Mít jeden nebo více nádorů měřitelných nebo hodnotitelných, jak je uvedeno v upraveném RECIST v1.1 nebo iRECIST
4. mít výkon východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) (Světová zdravotnická organizace [WHO]) ≤1
5. Mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce
6. Být ≥18 let
7. mít negativní těhotenský test (pokud je žena ve fertilním věku)

8. Mají přijatelnou funkci jater:

   1. Bilirubin ≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN)

      *Pacienti podstupující imunoterapii by měli mít hladinu bilirubinu <3,0x ULN.

   2. Aspartátaminotransferáza (AST/SGOT), alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) a alkalická fosfatáza ≤2,5x horní hranice normy (ULN)

      • Pokud jsou přítomny metastázy v játrech, je povolena hodnota ≤5x ULN.
      • Pacienti léčení imunoterapií by měli mít hladiny AST a ALT <5,0x ULN.

9. Mají přijatelnou funkci ledvin:

   A. Vypočtená clearance kreatininu ≥30 ml/min

10. Mít přijatelný hematologický stav:

    1. Granulocyt ≥1500 buněk/mm3
    2. Počet krevních destiček ≥100 000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobin ≥9 g/dl
11. Nemají žádné klinicky významné abnormality při analýze moči

12. Mít přijatelný stav koagulace:

    1. Protrombinový čas (PT) v rámci 1,5násobku normálních limitů
    2. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v rámci 1,5násobku normálních limitů
13. Být neplodná nebo souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce. Sexuálně aktivní pacienti a jejich partneři musí používat účinnou metodu antikoncepce (hormonální nebo bariérovou metodu antikoncepce; nebo abstinenci) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce studovaného léku (viz Část 4.6.3). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
14. Před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií si přečtěte a podepište formulář informovaného souhlasu schválený IRB. (V případě, že je pacient znovu vyšetřen pro účast ve studii nebo změna protokolu změní péči o probíhajícího pacienta, musí být podepsán nový formulář informovaného souhlasu.)
15. Pacienti zařazení do každé z pěti expanzních kohort musí být ochotni zvážit biopsie před studií a během studie, pokud je to bezpečné a lékařsky proveditelné, jak stanoví místní intervenční radiologie (3 až 5 základních vzorků požadovaných v každém časovém bodě biopsie)

Pacientům splňujícím kterékoli z těchto kritérií vyloučení bude zakázána účast v této studii:

1. Mít podle New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV, srdeční onemocnění, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců před 1. dnem, nestabilní arytmii nebo známky ischemie na elektrokardiogramu (EKG) nebo během srdečního zátěžového testování během 14 dnů před Den 1 (příloha C)
2. Mějte opravený QT interval (QTcF, Fridericiova metoda) > 450 ms u mužů a > 470 ms u žen
3. Máte záchvatové poruchy vyžadující antikonvulzivní léčbu
4. Přítomnost symptomatického metastatického onemocnění centrálního nervového systému nebo onemocnění, které vyžaduje lokální terapii, jako je radioterapie, chirurgický zákrok nebo zvýšení dávky steroidů během 2 týdnů před 1. dnem
5. Máte závažnou chronickou obstrukční plicní chorobu s hypoxémií (definovanou jako klidová saturace O2 ≤ 88 % dýchaného vzduchu v místnosti)
6. Podstoupili větší chirurgický zákrok, jiný než diagnostický, během 2 týdnů před 1. dnem
7. Mají aktivní, nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu
8. Jste těhotná nebo kojící

9. Léčení radiační terapií, chirurgickým zákrokem, chemoterapií nebo experimentální terapií během 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co nastane dříve, před vstupem do studie (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C)

   A. Toto vylučovací kritérium není použitelné pro pacienty s EGFR+ NSCLC nebo tumory rezistentními na imunoterapii, kteří jsou zařazeni do expanzních kohort na MTD.

10. nejsou ochotni nebo schopni dodržet postupy požadované v tomto protokolu
11. Mají známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B nebo hepatitidou C. Pacienti s anamnézou chronické hepatitidy, která v současné době není aktivní, jsou způsobilí
12. Máte závažné nezhoubné onemocnění (např. hydronefrózu, selhání jater nebo jiné stavy), které by podle názoru zkoušejícího a/nebo zadavatele mohlo ohrozit cíle protokolu
13. V současné době přijímáme další vyšetřovací agenty
14. Vykazovali alergické reakce na podobnou strukturní sloučeninu, biologické činidlo nebo formulaci
15. podstoupili významnou operaci gastrointestinálního traktu, která by mohla narušit vstřebávání nebo která by mohla vést k syndromu krátkého střeva s průjmem v důsledku malabsorpce
16. Máte v anamnéze závažné nežádoucí reakce (např. reakce přecitlivělosti, anafylaxe) na sulfonamidy
17. Pacienti, u kterých je plánována imunoterapie nebo režimy TKI plus TP-0903, nesmí v současné době užívat vysoké dávky steroidů (tj. fyziologická dávka přibližně ekvivalentní 15 mg/den prednisonu)