Första i människa-studie av oral TP-0903 (en ny hämmare av AXL-kinas) hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

För att vara berättigad till deltagande i studien måste patienter uppfylla alla följande inklusionskriterier:

1. Patienter som registreras i fas 1a-studien måste:

   1. Ha en histologiskt bekräftad diagnos av avancerad metastaserande eller progressiv solid tumör
   2. Vara refraktär mot, eller intolerant mot, etablerad terapi som är känd för att ge klinisk nytta för deras tillstånd

2. Patienter som ingår i fas 1b-studien måste uppfylla kriterierna för en av följande tumörtyper:

   1. Har tumörer som har utvecklats efter att ha uppnått ett bäst dokumenterat svar av minst stabil sjukdom (dvs SD, PR eller CR dokumenterat per iRECIST efter minst 2 cykler (8 veckor) av immunterapi och anses vara lämpliga för denna typ av behandling *
   2. Har EGFR+ NSCLC och har visat nyligen progression efter ett bäst dokumenterat svar av minst stabil sjukdom (dvs SD, PR eller CR dokumenterat per RECIST v1.1 på ≤2 rader orala TKI och anses vara lämpliga för denna typ av behandling* Föregående kemoterapi ± immunterapi är tillåten så länge patienten tydligt visar aktuell progression på en EGFR TKI.
   3. Har BRAF-, KRAS- eller NRAS-muterad CRC för vilken det inte finns någon standardbehandling kvar
   4. Har ihållande/återkommande äggstockscancer som skulle vara platinarefraktär/resistent och har haft hur många rader som helst av tidigare behandling
   5. Har BRAF-muterat melanom som inte har svarat på immunterapi eller en kombination av BRAF/MEK-hämmare
3. Ha en eller flera tumörer mätbara eller utvärderbara enligt beskrivningen av modifierad RECIST v1.1 eller iRECIST
4. Ha en prestation för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (World Health Organization [WHO]) på ≤1
5. Ha en förväntad livslängd ≥3 månader
6. Vara ≥18 år
7. Har ett negativt graviditetstest (om kvinna i fertil ålder)

8. Ha acceptabel leverfunktion:

   1. Bilirubin ≤1,5x övre normalgräns (ULN)

      *Patienter som får immunterapi bör ha en bilirubinnivå <3,0x ULN.

   2. Aspartataminotransferas (AST/SGOT), alaninaminotransferas (ALT/SGPT) och alkaliskt fosfatas ≤2,5x övre normalgräns (ULN)

      • Om levermetastaser förekommer är ≤5x ULN tillåtet.
      • Patienter som får immunterapi bör ha ASAT- och ALAT-nivåer <5,0x ULN.

9. Ha acceptabel njurfunktion:

   a. Beräknat kreatininclearance ≥30 ml/min

10. Ha acceptabel hematologisk status:

    1. Granulocyt ≥1500 celler/mm3
    2. Trombocytantal ≥100 000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobin ≥9 g/dL
11. Har inga kliniskt signifikanta avvikelser vid urinanalys

12. Ha acceptabel koagulationsstatus:

    1. Protrombintid (PT) inom 1,5x normala gränser
    2. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) inom 1,5x normala gränser
13. Var ickefertil eller gå med på att använda en adekvat preventivmetod. Sexuellt aktiva patienter och deras partner måste använda en effektiv preventivmetod (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; eller abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet och i minst 30 dagar efter den sista studieläkemedlets dos (se Avsnitt 4.6.3). Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
14. Har läst och undertecknat det IRB-godkända formuläret för informerat samtycke innan någon studierelaterad procedur. (I händelse av att patienten screenas på nytt för deltagande i studien eller en ändring av protokollet ändrar vården av en pågående patient, måste ett nytt informerat samtycke undertecknas.)
15. Patienter som är inskrivna i var och en av de fem expansionskohorterna måste vara villiga att överväga biopsier före och i studien, om det är säkert och medicinskt genomförbart, enligt lokal interventionell radiologi (3 till 5 kärnprover begärs vid varje biopsitidpunkt)

Patienter som uppfyller något av dessa uteslutningskriterier kommer att förbjudas att delta i denna studie:

1. Har New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV, hjärtsjukdom, hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna före dag 1, instabil arytmi eller tecken på ischemi på elektrokardiogram (EKG) eller under hjärtstresstest inom 14 dagar före Dag 1 (bilaga C)
2. Ha ett korrigerat QT-intervall (QTcF, Fridericias metod) på >450 msek hos män och >470 msek hos kvinnor
3. Har ett krampanfall som kräver antikonvulsiv behandling
4. Förekomst av symtomatisk metastaserad sjukdom eller sjukdom i centrala nervsystemet som kräver lokal terapi såsom strålbehandling, kirurgi eller ökande dos av steroider inom 2 veckor före dag 1
5. Har allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom med hypoxemi (definierad som vilande O2-mättnad på ≤88 % andningsrumsluft)
6. Har genomgått en större operation, annat än diagnostisk operation, inom 2 veckor före dag 1
7. Har aktiva, okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner som kräver systemisk terapi
8. Är gravid eller ammar

9. Fick behandling med strålbehandling, kirurgi, kemoterapi eller undersökningsterapi inom 28 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som inträffar först, före studiestart (6 veckor för nitrosoureas eller Mitomycin C)

   a. Detta uteslutningskriterium är inte tillämpligt för patienter med EGFR+ NSCLC eller immunterapiresistenta tumörer som är inskrivna i expansionskohorter vid MTD.

10. Är ovilliga eller oförmögna att följa de förfaranden som krävs i detta protokoll
11. Har känd infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B eller hepatit C. Patienter med en historia av kronisk hepatit som för närvarande inte är aktiv är berättigade
12. Har en allvarlig icke-malign sjukdom (t.ex. hydronefros, leversvikt eller andra tillstånd) som kan äventyra protokollets mål enligt utredaren och/eller sponsorn
13. Tar för närvarande emot någon annan undersökningsagent
14. Har uppvisat allergiska reaktioner mot en liknande strukturell förening, biologiskt agens eller formulering
15. Har genomgått betydande operationer i mag-tarmkanalen som kan försämra absorptionen eller som kan resultera i korttarmssyndrom med diarré på grund av malabsorption
16. Har en historia av allvarliga biverkningar (t.ex. överkänslighetsreaktion, anafylaxi) mot sulfonamider
17. Patienter som är planerade att få immunterapi eller TKI-kurer plus TP-0903 får för närvarande inte ta höga doser steroider (dvs en fysiologisk dos som ungefär motsvarar 15 mg/dag av prednison)