Erste Studie am Menschen mit oralem TP-0903 (einem neuartigen Inhibitor der AXL-Kinase) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Patienten alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Patienten, die in die Phase-1a-Studie aufgenommen werden, müssen:

   1. Haben Sie eine histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen metastasierten oder progressiven soliden Tumors
   2. Sie sind refraktär oder intolerant gegenüber einer etablierten Therapie, von der bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen für ihren Zustand bietet

2. Patienten, die in die Phase-1b-Studie aufgenommen werden, müssen die Kriterien für einen der folgenden Tumortypen erfüllen:

   1. Tumore haben, die nach Erreichen eines am besten dokumentierten Ansprechens einer zumindest stabilen Erkrankung (d. h. SD, PR oder CR, dokumentiert per iRECIST) nach mindestens 2 Zyklen (8 Wochen) der Immuntherapie fortgeschritten sind und für diese Art der Behandlung als geeignet erachtet werden *
   2. Haben Sie EGFR+ NSCLC und haben Sie kürzlich eine Progression nach einem am besten dokumentierten Ansprechen einer mindestens stabilen Krankheit gezeigt (d. h. SD, PR oder CR, dokumentiert gemäß RECIST v1.1 auf ≤ 2 Linien von oralen TKIs und werden für diesen Typ als geeignet erachtet der Behandlung* Eine vorherige Chemotherapie ± Immuntherapie ist zulässig, solange der Patient eine aktuelle Progression unter einem EGFR-TKI eindeutig zeigt.
   3. BRAF-, KRAS- oder NRAS-mutiertes CRC haben, für das es keine Standardtherapie mehr gibt
   4. einen anhaltenden/wiederkehrenden Eierstockkrebs haben, der platinrefraktär/-resistent wäre und eine beliebige Anzahl von Vortherapien erhalten hat
   5. Haben Sie ein BRAF-mutiertes Melanom, das nicht auf eine Immuntherapie oder einen kombinierten BRAF/MEK-Inhibitor angesprochen hat
3. Haben Sie einen oder mehrere Tumore, die gemäß modifiziertem RECIST v1.1 oder iRECIST messbar oder auswertbar sind
4. Eine Leistung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Weltgesundheitsorganisation [WHO]) von ≤1 haben
5. Haben Sie eine Lebenserwartung von ≥3 Monaten
6. ≥ 18 Jahre alt sein
7. Einen negativen Schwangerschaftstest haben (wenn eine Frau im gebärfähigen Alter ist)

8. Haben Sie eine akzeptable Leberfunktion:

   1. Bilirubin ≤1,5x Obergrenze des Normalwertes (ULN)

      *Patienten, die eine Immuntherapie erhalten, sollten einen Bilirubinspiegel <3,0x ULN haben.

   2. Aspartat-Aminotransferase (AST/SGOT), Alanin-Aminotransferase (ALT/SGPT) und alkalische Phosphatase ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)

      • Wenn Lebermetastasen vorhanden sind, ist ≤5x ULN zulässig.
      • Patienten, die eine Immuntherapie erhalten, sollten AST- und ALT-Werte < 5,0 x ULN aufweisen.

9. Haben Sie eine akzeptable Nierenfunktion:

   A. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min

10. Akzeptablen hämatologischen Status haben:

    1. Granulozyten ≥1500 Zellen/mm3
    2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000 (plt/mm3)
    3. Hämoglobin ≥9 g/dl
11. Haben Sie keine klinisch signifikanten Anomalien bei der Urinanalyse

12. Akzeptablen Gerinnungsstatus haben:

    1. Prothrombinzeit (PT) innerhalb der 1,5-fachen Normalgrenzen
    2. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des 1,5-fachen der normalen Grenzen
13. Nicht fruchtbar sein oder einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen. Sexuell aktive Patienten und ihre Partner müssen vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; oder Abstinenz) anwenden (siehe Abschnitt 4.6.3). Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
14. Vor jedem studienbezogenen Verfahren die vom IRB genehmigte Einwilligungserklärung gelesen und unterschrieben haben. (Für den Fall, dass der Patient erneut auf Studienteilnahme untersucht wird oder eine Protokolländerung die Behandlung eines laufenden Patienten ändert, muss eine neue Einverständniserklärung unterzeichnet werden.)
15. Patienten, die in jede der fünf Erweiterungskohorten eingeschrieben sind, müssen bereit sein, Biopsien vor und während der Studie in Betracht zu ziehen, wenn dies sicher und medizinisch möglich ist, wie durch die lokale interventionelle Radiologie bestimmt (3 bis 5 Kernproben zu jedem Biopsiezeitpunkt erforderlich).

Patienten, die eines dieser Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht an dieser Studie teilnehmen:

1. Haben Sie New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, Herzerkrankungen, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor Tag 1, instabile Arrhythmie oder Anzeichen einer Ischämie im Elektrokardiogramm (EKG) oder während eines Herzbelastungstests innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 (Anhang C)
2. Haben Sie ein korrigiertes QT-Intervall (QTcF, Methode von Fridericia) von >450 ms bei Männern und >470 ms bei Frauen
3. Anfallsleiden haben, die eine antikonvulsive Therapie erfordern
4. Vorhandensein einer symptomatischen metastatischen Erkrankung des Zentralnervensystems oder einer Erkrankung, die eine lokale Therapie wie Strahlentherapie, Operation oder Erhöhung der Dosis von Steroiden innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 erfordert
5. Haben Sie eine schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung mit Hypoxämie (definiert als Ruhe-O2-Sättigung von ≤ 88 % Atemraumluft)
6. Sie haben sich innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 einer größeren Operation als einer diagnostischen Operation unterzogen
7. Haben Sie aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern
8. Sind schwanger oder stillen

9. Erhaltene Behandlung mit Strahlentherapie, Operation, Chemotherapie oder Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was zuerst eintritt, vor Studieneintritt (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C)

   A. Dieses Ausschlusskriterium gilt nicht für Patienten mit EGFR-positivem NSCLC oder immuntherapieresistenten Tumoren, die in Expansionskohorten am MTD aufgenommen werden.

10. nicht willens oder nicht in der Lage sind, die in diesem Protokoll geforderten Verfahren einzuhalten
11. Haben Sie eine bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C. Patienten mit einer chronischen Hepatitis in der Vorgeschichte, die derzeit nicht aktiv ist, sind teilnahmeberechtigt
12. Eine schwere nicht maligne Erkrankung (z. B. Hydronephrose, Leberversagen oder andere Erkrankungen) haben, die nach Ansicht des Prüfarztes und/oder des Sponsors die Protokollziele beeinträchtigen könnte
13. Erhalten derzeit einen anderen Untersuchungswirkstoff
14. Allergische Reaktionen auf eine ähnliche Strukturverbindung, einen biologischen Wirkstoff oder eine Formulierung gezeigt haben
15. Sie sich einer bedeutenden Operation am Magen-Darm-Trakt unterzogen haben, die die Resorption beeinträchtigen oder zu einem Kurzdarmsyndrom mit Durchfall aufgrund von Malabsorption führen könnte
16. Haben Sie eine Vorgeschichte von schweren Nebenwirkungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion, Anaphylaxie) auf Sulfonamide
17. Patienten, die eine Immuntherapie oder TKI-Schemata plus TP-0903 erhalten sollen, dürfen derzeit keine hochdosierten Steroide einnehmen (d. h. eine physiologische Dosis, die ungefähr 15 mg/Tag Prednison entspricht).