熱性敗血症患者におけるパラセタモール投与後の循環遊離ヘモグロビンと微小循環

細胞外遊離ヘモグロビンの血漿レベルは、鎌状赤血球症を含む特定の疾患の患者、または冠動脈バイパス手術、輸血、血液透析などの侵襲的治療を受けている患者で大幅に増加することが確立されています.

これらすべての条件において、高レベルの遊離ヘモグロビンは転帰不良や、急性腎不全や心筋梗塞などの重篤な合併症に関連していました。

敗血症の動物モデルでは、特にハプトグロビンとヘモペキシンの同時欠乏が共存する場合、血漿遊離ヘモグロビン値の増加は死亡率の増加に関連しています。

敗血症患者の血液中の遊離ヘモグロビンの放出は、赤血球の膜の変化に起因する可能性があります。

これらの変化は、血管内皮の損傷およびフリーラジカルスカベンジャーシステムの消費の原因として、ヒトで認識されています。

保護メカニズムが飽和すると、細胞外ヘモグロビンは、NO とのトラフ反応により、硝酸塩と脂質の過酸化の形成を引き起こし、単球マクロファージ系によって媒介される免疫応答を高めるという仮説が立てられています。

また、微小循環を損なう可能性のある内皮機能不全およびNO抵抗の状態の原因にもなります。

私たちの以前の研究では、輸血を受けている敗血症患者の微小循環の密度が大幅に低下することにより、遊離ヘモグロビンのレベルが高くなることを示しました。

動物モデルでは、鎮痛効果と解熱効果のために一般的に使用される薬物であるパラセタモール（またはアセトアミノフェン）は、血漿遊離ヘモグロビンレベルの増加（横紋筋融解症やミオグロブリン血症など）との関連で、酸化的損傷の防止と腎損傷の保護に強力な有効性を示しました。

この効果は、パラセタモールが、NO の合成を増加させることによって一酸化窒素シンターゼ (NOS) と交差反応する能力、およびプロスタグランジン I2 の合成を阻害することによってシクロオキシゲナーゼ (COX) と交差反応する能力に起因します (PGI2-抗血小板および血管拡張効果)。血管内ホメオスタシスの不均衡を引き起こすトロンボキサン A2 (TXA2 強力な血管収縮剤およびプロトロンボジェニック) の産生を妨げることはありません。

敗血症によって生じる酸化ストレスの増加は、血液と接触する内皮の表面を覆う薄い層であるグリコカリックスの損傷の原因にもなり、遊離ヘモグロビンを増加させます。

ROS はまた、Programmed Death-1 関連分子 (PD-1/PD-L1) のアップレギュレーションにも関与しており、これにより T 細胞が阻害調節を受けやすくなり、増殖できなくなり、細菌を排除する能力が低下し、「免疫抑制」が誘導され、より困難になります。敗血症性ショックからの回復。 PD-1/PD-L1 システムは、死亡率の潜在的な予測因子および敗血症による急性肺損傷の解決における積極的なプレーヤーとして最近研究されています。

最後に、敗血症患者に関する最近の研究では、遊離ヘモグロビン値が上昇している患者では、上昇していない患者と比べて死亡率が高いことが示されました。死の危険。

この効果は、遊離ヘモグロビンが登録されていない敗血症患者のコホートでは失われました。

この研究の目的は、発熱性敗血症患者における微小循環、遊離ヘモグロビン/酸化ストレスマーカーの血漿レベル、および PD1/Pd-L1 の発現に対するパラセタモール投与の効果を評価することです。 パラセタモールは臨床適応症に基づいてのみ投与され、研究のためではなく、私たちの施設ではパラセタモールは発熱を治療するための選択薬です.

選択基準（熱性敗血症患者）あり、除外基準なしで、患者がパラセタモールを投与される場合、インフォームドコンセントが取られる。 神経学的状態が許可されない場合、親族に通知され、患者は依然としてプロトコルに含まれます。 インフォームド コンセントは、患者の臨床状態が許可する場合に取得されます。

薬物投与前、注入終了時および注入後 30 分後に、グリコカリックス、近赤外線の評価を含む入射暗視野画像法 (IDF) を使用して、舌下微小循環の主なパラメータを監視します。 (NIRS) パラメーターと血管閉塞検査 (VOT)、バイタル サイン、および血管作用薬の注入量。

人口統計および臨床記録は、T0およびT1で収集されます。 急性肺損傷は、同じ時点でのガス分析および検査データを通じて調査されます。

T0およびアセトアミノフェンの注入の2時間後(T2を表す)に動脈血サンプルを採取する。 血液は直ちに遠心分離され、血漿および血清サンプルはその後の分析のために-70°Cで保存されます。 以下を測定します: fHb レベル、酸化的損傷 (F2-イソプラスタンおよび F2-イソフルラン)、内皮細胞損傷 (エンドセリン-1) およびグリコカリックス損傷 (シンデカン-1、ヘパラ硫酸) のマーカー、PD-1/PD-L1。