Cirkulující volný hemoglobin a mikrocirkulace po podání paracetamolu u febrilního septického pacienta

Bylo zjištěno, že plazmatické hladiny extracelulárního volného hemoglobinu významně vzrostly u pacientů s určitým onemocněním, včetně srpkovité anémii, nebo u pacientů podstupujících invazivní léčbu, jako je koronární bypass, krevní transfuze a hemodialýza.

U všech těchto stavů byly vysoké hladiny volného hemoglobinu spojeny se špatným výsledkem a se závažnými komplikacemi, jako je akutní selhání ledvin a infarkt myokardu.

Na zvířecím modelu sepse byly zvýšené hodnoty volného hemoglobinu v plazmě spojeny se zvýšenou mortalitou, zvláště pokud souběžně existuje nedostatek haptoglobinu a hemopexinu.

Je pravděpodobné, že uvolňování volného hemoglobinu v krvi septického pacienta lze přičíst změnám v membráně červených krvinek.

Tyto změny byly u lidí rozpoznány jako zdroj poškození vaskulárního endotelu a spotřeby systémů zachycujících volné radikály.

Byla vyslovena hypotéza, že extracelulární hemoglobin po nasycení ochranného mechanismu způsobí – prostřednictvím reakce s NO – tvorbu peroxidace dusičnanů a lipidů a zesiluje imunitní odpověď zprostředkovanou systémem monocytů a makrofágů.

Je také odpovědný za stav endoteliální dysfunkce a rezistence na NO, který by mohl narušit mikrocirkulaci.

Naše předchozí práce ukázala, že vyšší hladiny volného hemoglobinu vedly k významnému snížení hustoty mikrocirkulace u septických pacientů podstupujících krevní transfuze.

Na zvířecím modelu Paracetamol (nebo acetaminofen), lék běžně používaný pro své analgetické a antipyretické účinky, prokázal silnou účinnost v prevenci oxidačního poškození a ochraně před poškozením ledvin v kontextu zvýšených hladin volného hemoglobinu v plazmě (jako u rabdomyolýzy a myoglobulinémie).

Tento účinek je přisuzován schopnosti paracetamolu zkříženě reagovat buď se syntázou oxidu dusnatého (NOS) zvýšením syntézy NO, a s cyklooxygenázou (COX), inhibicí syntézy prostaglandinu I2 (PGI2-antiagregační a vazodilatační účinek) aniž by interferoval s tvorbou tromboxanu A2 (TXA2-silný vazokonstriktor a protrombogenní), což by způsobilo nerovnováhu endovaskulární homeostázy.

Zvýšený oxidační stres produkovaný sepsí je také zodpovědný za poškození glykokalixu, tenké vrstvy, která lemuje povrch endotelu v kontaktu s krví a zvyšuje volný hemoglobin.

ROS jsou také zodpovědné za up-regulaci molekul souvisejících s programovanou smrtí-1 (PD-1/PD-L1), díky nimž jsou T buňky náchylné k inhibiční modulaci, neschopnost proliferovat a sníženou kapacitu odstraňovat bakterie, což vyvolává „imunosupresi“ a obtížnější zotavení ze septického šoku. Systém PD-1/PD-L1 byl nedávno studován jako potenciální prediktor úmrtnosti a aktivní hráč při řešení akutního plicního poranění vyvolaného sepsí.

A konečně, nedávná studie na septických pacientech prokázala zvýšenou úmrtnost u lidí se zvýšenými hodnotami volného hemoglobinu oproti pacientům bez tohoto zvýšení a účinnost paracetamolu na snížení koncentrace F2-isoprostanu (marker oxidačního stresu), spojenou s nižší riziko smrti.

Tento účinek byl ztracen v kohortě septických pacientů bez registrovaného volného hemoglobinu.

Cílem této studie je zhodnotit vliv podávání paracetamolu na mikrocirkulaci, na plazmatické hladiny volného hemoglobinu/markerů oxidačního stresu a na expresi PD1/Pd-L1 u pyrexického septika. Paracetamol se podává pouze na základě klinické indikace, nikoli z důvodu studie a u nás je paracetamol lékem volby k léčbě horečky.

Pokud existují kritéria pro zařazení (febrilní septický pacient) a žádná kritéria pro vyloučení a pacient bude dostávat paracetamol, bude přijat informovaný souhlas. Když to neurologický stav nedovolí, budou o tom příbuzní informováni a pacienti budou stále zahrnuti do protokolu. Informovaný souhlas bude přijat, pokud to klinický stav pacienta dovolí.

Před podáním léku, na konci infuze a po 30 minutách po infuzi budou monitorovány hlavní parametry sublingvální mikrocirkulace pomocí zobrazovací techniky incidentního tmavého pole (IDF), včetně posouzení glykokalyx, Near InfraRed (NIRS) s vaskulárním okluzním testem (VOT), vitálními funkcemi a dávkováním jakékoli infuze vazoaktivního léčiva.

Demografické a klinické záznamy budou shromažďovány v T0 a T1. Akutní poškození plic bude vyšetřováno pomocí analytických a laboratorních dat plynů ve stejných časových bodech.

Vzorky arteriální krve budou odebrány v T0 a 2 hodiny po infuzi acetaminofenu (který bude představovat T2). Krev bude okamžitě odstředěna a vzorky plazmy a séra budou uchovávány při -70 °C pro následnou analýzu. Budeme měřit: hladiny fHb, markery oxidačního poškození (F2-isoprastan a F2-isofluran), poškození endoteliálních buněk (endotelin-1) a poškození glykokalyx (sindekan-1, heparasulfát), PD-1/PD-L1.