Циркулирующий свободный гемоглобин и микроциркуляция после введения парацетамола у пациента с лихорадкой

Было установлено, что уровни внеклеточного свободного гемоглобина в плазме значительно повышаются у пациентов с определенными заболеваниями, включая серповидно-клеточную анемию, или у пациентов, подвергающихся инвазивным методам лечения, таким как коронарное шунтирование, переливание крови и гемодиализ.

Во всех этих состояниях высокий уровень свободного гемоглобина был связан с неблагоприятным исходом и с серьезными осложнениями, такими как острая почечная недостаточность и инфаркт миокарда.

В модели сепсиса на животных повышенные значения свободного гемоглобина в плазме были связаны с повышенной смертностью, особенно при одновременном недостатке гаптоглобина и гемопексина.

Вероятно, выброс свободного гемоглобина в кровь больного сепсисом связан с изменениями в мембране эритроцитов.

Эти изменения были признаны у людей источником повреждения эндотелия сосудов и потребления систем поглотителей свободных радикалов.

Было высказано предположение, что внеклеточный гемоглобин при насыщении защитного механизма вызывает - через реакцию с NO - образование нитратов и перекисное окисление липидов и усиливает иммунный ответ, опосредованный моноцитарно-макрофагальной системой.

Он также отвечает за состояние эндотелиальной дисфункции и резистентность к NO, что может привести к нарушению микроциркуляции.

Наша предыдущая работа показала, что более высокие уровни свободного гемоглобина приводят к значительному снижению плотности микроциркуляции у пациентов с сепсисом, перенесших переливание крови.

На животной модели парацетамол (или ацетаминофен), лекарство, обычно используемое из-за его обезболивающего и жаропонижающего действия, продемонстрировал сильную эффективность в предотвращении окислительного повреждения и защите почек в контексте повышенного уровня свободного гемоглобина в плазме (как при рабдомиолизе и миоглобулинемии).

Этот эффект объясняется способностью парацетамола перекрестно реагировать либо с синтазой оксида азота (NOS) за счет увеличения синтеза NO, либо с циклооксигеназой (COX) за счет ингибирования синтеза простагландина I2 (PGI2-антиагрегантный и сосудорасширяющий эффект). не влияя на выработку тромбоксана А2 (TXA2 — мощного сосудосуживающего и протромбогенного средства), вызывающего дисбаланс эндоваскулярного гомеостаза.

Повышенный окислительный стресс, вызванный сепсисом, также ответственен за повреждение гликокаликса, тонкого слоя, который выстилает поверхность эндотелия при контакте с кровью, и повышает уровень свободного гемоглобина.

АФК также ответственны за активацию молекул, связанных с запрограммированной смертью-1 (PD-1/PD-L1), которые делают Т-клетки восприимчивыми к ингибирующей модуляции, неспособности к пролиферации и снижению способности уничтожать бактерии, вызывая «иммуносупрессию» и более сложные восстановление после септического шока. Система PD-1/PD-L1 была недавно изучена как потенциальный предиктор смертности и активный игрок в лечении острого повреждения легких, вызванного сепсисом.

Наконец, недавнее исследование пациентов с сепсисом показало повышенную смертность у людей с повышенными значениями свободного гемоглобина по сравнению с пациентами без этого повышения, а также эффективность парацетамола для снижения концентрации F2-изопростана (маркер оксидативного стресса), связанного с более низким риск смерти.

Этот эффект был утрачен в когорте септических больных без регистрации свободного гемоглобина.

Целью данного исследования является оценка влияния введения парацетамола на микроциркуляцию, на плазматические уровни маркеров свободного гемоглобина/окислительного стресса и на экспрессию PD1/Pd-L1 у пациентов с гипертермией и сепсисом. Парацетамол дается только на основании клинических показаний, а не из-за исследования, и в нашем учреждении парацетамол является препаратом выбора для лечения лихорадки.

При наличии критериев включения (пациент с лихорадкой и сепсисом) и отсутствии критериев исключения, и пациенту будет назначен парацетамол, будет принято информированное согласие. Когда неврологические состояния не позволяют, родственники будут проинформированы, а пациенты все равно будут включены в протокол. Информированное согласие будет принято, когда это позволит клиническое состояние пациента.

Перед введением препарата, в конце инфузии и через 30 минут после инфузии будут контролировать основные параметры подъязычной микроциркуляции с помощью метода визуализации в темном поле (IDF), включая оценку гликокаликса, ближнего инфракрасного излучения. (NIRS) с тестом на окклюзию сосудов (VOT), жизненно важными показателями и дозировкой любого вливания вазоактивного препарата.

Демографические и медицинские записи будут собираться в T0 и T1. Острое повреждение легких будет исследоваться с помощью газоаналитических и лабораторных данных в те же моменты времени.

Образцы артериальной крови будут собираться в Т0 и через 2 часа после инфузии ацетаминофена (что будет представлять собой Т2). Кровь будет немедленно центрифугирована, а образцы плазмы и сыворотки будут храниться при температуре -70°C для последующего анализа. Мы будем измерять: уровни fHb, маркеры окислительного повреждения (F2-изопрастан и F2-изофлуран), повреждения эндотелиальных клеток (эндотелин-1) и повреждения гликокаликса (синдекан-1, гепарасульфат), PD-1/PD-L1.