Hemoglobina livre circulante e microcirculação após administração de paracetamol em paciente séptico febril

Foi estabelecido que os níveis plasmáticos de hemoglobina livre extracelular aumentaram significativamente em pacientes com certas doenças, incluindo doença falciforme, ou submetidos a tratamentos invasivos, como cirurgia de ponte de safena, transfusões de sangue e hemodiálise.

Em todas essas condições, altos níveis de hemoglobina livre foram associados a resultados ruins e a complicações graves, como insuficiência renal aguda e infarto do miocárdio.

No modelo animal de sepse, valores aumentados de hemoglobina livre plasmática foram relacionados a aumento da mortalidade, especialmente se coexistir uma falta concomitante de haptoglobina e hemopexina.

É provável que a liberação de hemoglobina livre no sangue do paciente séptico seja atribuída a alterações na membrana das hemácias.

Essas alterações foram reconhecidas em humanos como uma fonte de dano do endotélio vascular e consumo de sistemas de eliminação de radicais livres.

Foi levantada a hipótese de que a hemoglobina extracelular, quando os mecanismos protetores estão saturados, causa - através da reação com o NO - a formação de nitrato e peroxidação de lipídios e potencializa a resposta imune mediada pelo sistema monócito-macrófago.

Também é responsável por um quadro de disfunção endotelial e resistência ao NO que pode prejudicar a microcirculação.

Nosso trabalho anterior mostrou que níveis mais elevados de hemoglobina livre resultaram em redução significativa da densidade da microcirculação em pacientes sépticos submetidos a transfusões de sangue.

Em modelo animal, o paracetamol (ou acetaminofeno), medicamento comumente usado por seus efeitos analgésicos e antipiréticos, demonstrou forte eficácia na prevenção de danos oxidativos e proteção de danos renais no contexto de aumento dos níveis de hemoglobina livre plasmática (como na rabdomiólise e mioglobulinemia).

Este efeito é atribuído à capacidade do Paracetamol de reagir de forma cruzada com a sintase do óxido nítrico (NOS), aumentando a síntese de NO, e com a ciclooxigenase (COX), inibindo a síntese de prostaglandina I2 (PGI2-antiplaquetário e efeito vasodilatador) sem interferir na produção de Tromboxano A2 (TXA2-potente vasoconstritor e pró-trombogênico) causando um desequilíbrio da homeostase endovascular.

O aumento do estresse oxidativo produzido pela sepse também é responsável pelo dano ao glicocálix, fina camada que reveste a superfície do endotélio em contato com o sangue e aumento da hemoglobina livre.

As ROS também são responsáveis ​​pela regulação positiva de moléculas relacionadas à morte programada-1 (PD-1/PD-L1) que tornam as células T suscetíveis à modulação inibitória, incapacidade de proliferar e capacidade reduzida de eliminar bactérias, induzindo "imunossupressão" e mais dificuldade recuperação do choque séptico. O sistema PD-1/PD-L1 foi recentemente estudado como potencial preditor de mortalidade e jogador ativo na resolução de lesão pulmonar aguda induzida por sepse.

Finalmente, um estudo recente em paciente séptico mostrou um aumento da mortalidade em pessoas com valores elevados de hemoglobina livre versus pacientes sem esse aumento, e a eficácia do Paracetamol em reduzir a concentração de F2-isoprostano (marcador de estresse oxidativo), associado a menor risco de morte.

Este efeito foi perdido na coorte de pacientes sépticos sem registro de hemoglobina livre.

O objetivo deste estudo é avaliar o efeito da administração de paracetamol na microcirculação, nos níveis plasmáticos de hemoglobina livre/marcadores de estresse oxidativo e na expressão de PD1/Pd-L1, em paciente séptico pirexial. O paracetamol é administrado apenas com base em uma indicação clínica, não por causa do estudo e em nossa instituição o paracetamol é o medicamento de escolha para tratar a febre.

Quando houver critérios de inclusão (paciente séptico febril) e nenhum critério de exclusão, e o paciente for receber paracetamol, será obtido o consentimento informado. Quando as condições neurológicas não permitirem, os familiares serão informados e os pacientes ainda serão incluídos no protocolo. O consentimento informado será obtido quando a condição clínica do paciente assim o permitir.

Antes da administração do medicamento, ao final da infusão e após 30 minutos após a infusão, serão monitorados os principais parâmetros da microcirculação sublingual, utilizando a técnica de imagem de campo escuro incidente (IDF), incluindo avaliação do glicocálix, Near InfraRed (NIRS) com o teste de oclusão vascular (VOT), sinais vitais e a dosagem de qualquer infusão de droga vasoativa.

Registros demográficos e clínicos serão coletados em T0 e T1. A lesão pulmonar aguda será investigada através de dados analíticos de gases e laboratoriais nos mesmos momentos.

Amostras de sangue arterial serão coletadas em T0 e 2 horas após a infusão de paracetamol (que representará T2). O sangue será imediatamente centrifugado e as amostras de plasma e soro serão armazenadas a -70°C para posterior análise. Mediremos: níveis de fHb, marcadores de dano oxidativo (F2-isoprastano e F2-isoflurano), de lesão de células endoteliais (endotelina-1) e dano glicocálice (sindecan-1, heparasulfato), PD-1/PD-L1.