Zirkulierendes freies Hämoglobin und Mikrozirkulation nach Verabreichung von Paracetamol bei Patienten mit febriler Sepsis

Es wurde festgestellt, dass die Plasmaspiegel von extrazellulärem freiem Hämoglobin bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen, einschließlich Sichelzellanämie, oder bei Patienten, die sich invasiven Behandlungen wie koronarer Bypass-Operation, Bluttransfusionen und Hämodialyse unterziehen, signifikant ansteigen.

Bei all diesen Erkrankungen waren hohe Konzentrationen an freiem Hämoglobin mit einem schlechten Ergebnis und mit schwerwiegenden Komplikationen wie akutem Nierenversagen und Myokardinfarkt verbunden.

Im Sepsis-Tiermodell wurden erhöhte Werte von plasmafreiem Hämoglobin mit erhöhter Sterblichkeit in Verbindung gebracht, insbesondere wenn gleichzeitig ein Mangel an Haptoglobin und Hämopexin besteht.

Es ist wahrscheinlich, dass die Freisetzung von freiem Hämoglobin in das Blut von septischen Patienten auf Veränderungen in der Membran der roten Blutkörperchen zurückzuführen ist.

Diese Veränderungen wurden beim Menschen als Quelle der Schädigung des vaskulären Endothels und des Verbrauchs von Fängersystemen für freie Radikale erkannt.

Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass das extrazelluläre Hämoglobin, wenn der Schutzmechanismus gesättigt ist, durch Reaktion mit NO die Bildung von Nitrat und Lipidperoxidation verursacht und die durch das Monozyten-Makrophagen-System vermittelte Immunantwort verstärkt.

Es ist auch verantwortlich für einen Zustand der endothelialen Dysfunktion und NO-Resistenz, die die Mikrozirkulation beeinträchtigen könnten.

Unsere früheren Arbeiten zeigten, dass höhere Spiegel an freiem Hämoglobin zu einer signifikanten Verringerung der Dichte der Mikrozirkulation bei septischen Patienten führten, die sich Bluttransfusionen unterziehen.

Im Tiermodell zeigte Paracetamol (oder Acetaminophen), ein Medikament, das häufig wegen seiner analgetischen und fiebersenkenden Wirkung verwendet wird, eine starke Wirksamkeit bei der Verhinderung von oxidativen Schäden und dem Schutz vor Nierenschäden im Zusammenhang mit erhöhten Spiegeln von freiem Hämoglobin im Plasma (wie bei Rhabdomyolyse und Myoglobulinämie).

Diese Wirkung wird der Fähigkeit von Paracetamol zugeschrieben, entweder mit Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) zu kreuzen, indem es die Synthese von NO erhöht, und mit Cyclooxygenase (COX), indem es die Synthese von Prostaglandin I2 hemmt (PGI2-Antithrombozyten- und Vasodilatator-Effekt). ohne die Produktion von Thromboxan A2 (TXA2-starker Vasokonstriktor und pro-thrombogen) zu stören, was zu einem Ungleichgewicht der endovaskulären Homöostase führt.

Der erhöhte oxidative Stress, der durch Sepsis erzeugt wird, ist auch für die Schädigung der Glykokalix verantwortlich, der dünnen Schicht, die die Oberfläche des Endothels in Kontakt mit dem Blut auskleidet und das freie Hämoglobin erhöht.

ROS sind auch für die Hochregulierung von mit dem Programmed Death-1 verwandten Molekülen (PD-1/PD-L1) verantwortlich, die T-Zellen anfällig für inhibitorische Modulation, Unfähigkeit zur Proliferation und reduzierte Fähigkeit zur Beseitigung von Bakterien machen, was eine „Immunsuppression“ induziert und erschwert Genesung vom septischen Schock. Das PD-1/PD-L1-System wurde kürzlich als potenzieller Prädiktor für die Mortalität und als aktiver Akteur bei der Lösung von Sepsis-induzierten akuten Lungenverletzungen untersucht.

Schließlich zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie an septischen Patienten eine erhöhte Sterblichkeit bei Menschen mit erhöhten Werten von freiem Hämoglobin im Vergleich zu Patienten ohne diese Erhöhung, und die Wirksamkeit von Paracetamol zur Verringerung der Konzentration von F2-Isoprostan (Marker für oxidativen Stress) war mit einer geringeren verbunden Todesgefahr.

Dieser Effekt ging in der Kohorte von septischen Patienten ohne registriertes freies Hämoglobin verloren.

Ziel dieser Studie ist es, die Wirkung der Verabreichung von Paracetamol auf die Mikrozirkulation, auf die Plasmaspiegel von freiem Hämoglobin/oxidativen Stressmarkern und auf die Expression von PD1/Pd-L1 bei Patienten mit Pyrexie und Sepsis zu bewerten. Paracetamol wird nur aufgrund einer klinischen Indikation verabreicht, nicht aufgrund der Studie, und in unserer Einrichtung ist Paracetamol das Medikament der Wahl zur Behandlung von Fieber.

Wenn es Einschlusskriterien (fieberhaft septischer Patient) und keine Ausschlusskriterien gibt und der Patient Paracetamol erhalten wird, wird eine Einverständniserklärung eingeholt. Wenn die neurologischen Bedingungen dies nicht zulassen, werden die Angehörigen informiert und die Patienten werden weiterhin in das Protokoll aufgenommen. Die Einverständniserklärung wird eingeholt, wenn der klinische Zustand des Patienten dies zulässt.

Vor der Verabreichung des Arzneimittels, am Ende der Infusion und nach 30 Minuten nach der Infusion werden die Hauptparameter der sublingualen Mikrozirkulation überwacht, wobei die einfallende Dunkelfeld-Bildgebungstechnik (IDF) verwendet wird, einschließlich einer Bewertung von Glykokalyx, Nahinfrarot (NIRS)-Parameter mit dem Gefäßverschlusstest (VOT), Vitalfunktionen und der Dosierung einer beliebigen Infusion eines vasoaktiven Arzneimittels.

Demografische und klinische Aufzeichnungen werden bei T0 und T1 gesammelt. Akute Lungenverletzungen werden durch Gasanalyse und Labordaten zum gleichen Zeitpunkt untersucht.

Arterielle Blutproben werden bei T0 und 2 Stunden nach der Infusion von Paracetamol (das T2 darstellt) entnommen. Das Blut wird sofort zentrifugiert und die Plasma- und Serumproben werden bei -70 °C für die spätere Analyse gelagert. Gemessen werden: fHb-Spiegel, Marker für oxidative Schäden (F2-Isoprastan und F2-Isofluran), für Endothelzellschädigung (Endothelin-1) und Glykokalyx-Schädigung (Sindecan-1, Heparasulfat), PD-1/PD-L1.