Cirkulerende frit hæmoglobin og mikrocirkulation efter administration af paracetamol i febril septisk patient

Det er blevet fastslået, at plasmaniveauer af ekstracellulært frit hæmoglobin steg signifikant hos patienter med visse sygdomme, herunder seglcellulær sygdom, eller som gennemgår invasive behandlinger, såsom koronar bypass-kirurgi, blodtransfusioner og hæmodialyse.

I alle disse tilstande var høje niveauer af frit hæmoglobin forbundet med dårligt resultat og med alvorlige komplikationer såsom akut nyresvigt og myokardieinfarkt.

I dyremodellen for sepsis er øgede værdier af plasmafrit hæmoglobin blevet relateret til øget dødelighed, især hvis en samtidig mangel på haptoglobin og hæmopexin eksisterer sideløbende.

Det er sandsynligt, at frigivelsen af ​​frit hæmoglobin i blodet hos en septisk patient kan tilskrives ændringer i membranen af ​​røde blodlegemer.

Disse ændringer er blevet anerkendt hos mennesker som en kilde til beskadigelse af det vaskulære endotel og forbrug af frie radikalers scavenger-systemer.

Det er blevet antaget, at det ekstracellulære hæmoglobin, når beskyttelsesmekanismen er blevet mættet, forårsager - gennemreaktion med NO - dannelsen af ​​nitrat og lipidperoxidation og booster immunresponset medieret af monocyt-makrofagesystemet.

Det er også ansvarligt for en tilstand med endothelial dysfunktion og NO-resistens, der kan forringe mikrocirkulationen.

Vores tidligere arbejde viste, at højere niveauer af frit hæmoglobin resulterede i en signifikant reduktion i tætheden af ​​mikrocirkulationen hos septiske patienter, der gennemgår blodtransfusioner.

På dyremodellen viste paracetamol (eller acetaminophen), et lægemiddel, der almindeligvis anvendes til dets analgetiske og antipyretiske virkninger, stærk effektivitet til at forhindre oxidativ skade og beskyttelse af nyreskade i forbindelse med øgede niveauer af plasmafrit hæmoglobin (som ved rhabdomyolyse og myoglobulinemi).

Denne effekt tilskrives paracetamolens evne til at krydsreagere med enten nitrogenoxidsyntase (NOS) ved at øge syntesen af ​​NO og med cyclooxygenase (COX) ved at hæmme syntesen af ​​prostaglandin I2 (PGI2-blodpladehæmmende og vasodilatoreffekt) uden at forstyrre produktionen af ​​Thromboxane A2 (TXA2-kraftig vasokonstriktor og pro-trombogen), hvilket forårsager en ubalance i endovaskulær homeostase.

Det øgede oxidative stress produceret af sepsis er også ansvarlig for glycocalix-skade, det tynde lag, der beklæder overfladen af ​​endotel i kontakt med blodet og øgede det frie hæmoglobin.

ROS er også ansvarlige for opregulering af programmerede død-1-relaterede molekyler (PD-1/PD-L1), der gør T-celler modtagelige for hæmmende modulering, manglende evne til at formere sig og reduceret kapacitet til at rense bakterier, inducerer "immunsuppression" og vanskeligere bedring efter septisk shock. PD-1/PD-L1-systemet er for nylig blevet undersøgt som potentiel prædiktor for dødelighed og aktiv spiller i løsning af sepsis-induceret akut lungeskade.

Endelig viste en nylig undersøgelse af septiske patienter en øget dødelighed hos personer med forhøjede værdier af frit hæmoglobin versus patienter uden denne stigning, og effekten af ​​Paracetamol til at reducere koncentrationen af ​​F2-isoprostan (markør for oxidativt stress), forbundet med lavere risiko for død.

Denne effekt gik tabt i kohorten af ​​septiske patienter uden fri hæmoglobin registreret.

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere effekten af ​​paracetamol-administration på mikrocirkulationen, på de plasmatiske niveauer af frit hæmoglobin/oxidative stress-markører og på ekspressionen af ​​PD1/Pd-L1 hos pyrexial septiske patienter. Paracetamol gives kun på baggrund af en klinisk indikation, ikke på grund af undersøgelsen, og i vores institution er paracetamol det foretrukne lægemiddel til behandling af feber.

Når der er inklusionskriterier (febril septisk patient) og ingen eksklusionskriterier, og patienten skal modtage paracetamol, vil der blive taget informeret samtykke. Når de neurologiske forhold ikke tillader det, vil pårørende blive informeret, og patienterne vil stadig indgå i protokollen. Det informerede samtykke vil blive taget, når patientens kliniske tilstand tillader det.

Før administrationen af ​​lægemidlet, ved afslutningen af ​​infusionen og efter 30 minutter efter infusionen, vil hovedparametrene for den sublinguale mikrocirkulation blive overvåget ved hjælp af den indfaldende mørkefeltsbilledteknik (IDF), herunder en vurdering af glycocalyx, Near InfraRed (NIRS) parametre med den vaskulære okklusionstest (VOT), vitale tegn og doseringen af ​​enhver infusion af vasoaktivt lægemiddel.

Demografiske og kliniske optegnelser vil blive indsamlet ved T0 og T1. Akut lungeskade vil blive undersøgt gennem gasanalyse- og laboratoriedata på samme tidspunkt.

Arterielle blodprøver vil blive indsamlet ved T0 og 2 timer efter infusionen af ​​Acetaminophen (der vil repræsentere T2). Blod vil straks blive centrifugeret, og plasma- og serumprøver vil blive opbevaret ved -70°C til efterfølgende analyse. Vi vil måle: fHb-niveauer, markører for oxidativ skade (F2-isoprastan og F2-isofluran), for endotelcelleskade (endothelin-1) og glycocalyx-skade (sindecan-1, heparasulfat), PD-1/PD-L1.