Sirkulerende fritt hemoglobin og mikrosirkulasjon etter administrering av paracetamol hos febril septisk pasient

Det har blitt fastslått at plasmanivåer av ekstracellulært fritt hemoglobin økte betydelig hos pasienter med visse sykdommer, inkludert sigdcellesykdom, eller som gjennomgår invasive behandlinger, som koronar bypass-kirurgi, blodoverføringer og hemodialyse.

I alle disse tilstandene var høye nivåer av fritt hemoglobin assosiert med dårlig resultat og med alvorlige komplikasjoner som akutt nyresvikt og hjerteinfarkt.

I dyremodellen for sepsis har økte verdier av plasmafritt hemoglobin vært relatert til økt dødelighet, spesielt hvis en samtidig mangel på haptoglobin og hemopexin eksisterer samtidig.

Det er sannsynlig at frigjøringen av fritt hemoglobin i blodet til en septisk pasient kan tilskrives endringer i membranen til røde blodlegemer.

Disse endringene har blitt anerkjent hos mennesker som en kilde til skade på det vaskulære endotelet og forbruk av frie radikaler som fjerner systemer.

Det har blitt antatt at det ekstracellulære hemoglobinet, når beskyttelsesmekanismen er mettet, forårsaker - gjennomreaksjon med NO - dannelsen av nitrat- og lipidperoksidasjon og øker immunresponsen mediert av monocytt-makrofagesystemet.

Det er også ansvarlig for en tilstand med endotel dysfunksjon og INGEN motstand som kan svekke mikrosirkulasjonen.

Vårt tidligere arbeid viste at høyere nivåer av fritt hemoglobin resulterte i en betydelig reduksjon i tettheten av mikrosirkulasjonen hos septiske pasienter som gjennomgikk blodtransfusjoner.

På dyremodellen viste paracetamol (eller acetaminophen), medikament som vanligvis brukes for sine smertestillende og febernedsettende effekter, sterk effekt for å forhindre oksidativ skade og beskyttelse av nyreskade i sammenheng med økte nivåer av plasmafritt hemoglobin (som ved rabdomyolyse og myoglobulinemi).

Denne effekten tilskrives paracetamolens evne til å kryssreagere med enten nitrogenoksidsyntase (NOS) ved å øke syntesen av NO, og med cyklooksygenase (COX), ved å hemme syntesen av prostaglandin I2 (PGI2-antiplate- og vasodilatoreffekt) uten å forstyrre produksjonen av Thromboxane A2 (TXA2-kraftig vasokonstriktor og pro-trombogen) forårsaker en ubalanse i endovaskulær homeostase.

Det økte oksidative stresset som produseres av sepsis er også ansvarlig for skade på glykokalix, det tynne laget som fletter overflaten av endotelet i kontakt med blodet og øker det frie hemoglobinet.

ROS er også ansvarlige for oppregulering av programmerte død-1-relaterte molekyler (PD-1/PD-L1) som gjør T-celler mottakelige for hemmende modulering, manglende evne til å formere seg og redusert kapasitet til å fjerne bakterier, induserer "immunsuppresjon" og vanskeligere utvinning fra septisk sjokk. PD-1/PD-L1-systemet har nylig blitt studert som potensiell prediktor for dødelighet og aktiv spiller i oppløsning av sepsis-indusert akutt lungeskade.

Til slutt, en fersk studie på septiske pasienter viste økt dødelighet hos personer med forhøyede verdier av fritt hemoglobin versus pasienter uten denne økningen, og effekten av Paracetamol for å redusere konsentrasjonen av F2-isoprostan (markør for oksidativt stress), assosiert med lavere risiko for død.

Denne effekten gikk tapt i kohorten av septiske pasienter uten registrert fritt hemoglobin.

Målet med denne studien er å evaluere effekten av paracetamoladministrasjon på mikrosirkulasjonen, på plasmanivåene av fritt hemoglobin/oksidative stressmarkører og på uttrykket av PD1/Pd-L1, hos pyreksial septiske pasienter. Paracetamol gis kun på grunnlag av en klinisk indikasjon, ikke på grunn av studien og i vår institusjon er paracetamol det foretrukne stoffet for å behandle feber.

Når det er inklusjonskriterier (febril septisk pasient) og ingen eksklusjonskriterier, og pasienten skal få paracetamol, vil informert samtykke bli tatt. Når de nevrologiske forholdene ikke tillater det, vil pårørende bli informert og pasientene vil fortsatt inkluderes i protokollen. Det informerte samtykket vil bli tatt når pasientens kliniske tilstand tillater det.

Før administrering av legemidlet, ved slutten av infusjonen og etter 30 minutter etter infusjonen, vil hovedparametrene for den sublinguale mikrosirkulasjonen bli overvåket, ved bruk av innfallende mørkefeltsavbildningsteknikk (IDF), inkludert en vurdering av glykokalyx, nær infrarød (NIRS) parametere med den vaskulære okklusjonstesten (VOT), vitale tegn og doseringen av eventuell infusjon av vasoaktivt medikament.

Demografiske og kliniske journaler vil bli samlet inn på T0 og T1. Akutt lungeskade vil bli undersøkt gjennom gassanalyse og laboratoriedata på samme tidspunkt.

Arterielle blodprøver vil bli tatt ved T0 og 2 timer etter infusjonen av Acetaminophen (som vil representere T2). Blod vil umiddelbart bli sentrifugert og plasma- og serumprøver vil bli lagret ved -70°C for påfølgende analyse. Vi vil måle: fHb-nivåer, markører for oksidativ skade (F2-isoprastan og F2-isofluran), av endotelcelleskade (endotelin-1) og glykokalyxskader (sindekan-1, heparasulfat), PD-1/PD-L1.