Cirkulerande fritt hemoglobin och mikrocirkulation efter administrering av paracetamol i febril septisk patient

Det har fastställts att plasmanivåerna av extracellulärt fritt hemoglobin ökade signifikant hos patienter med vissa sjukdomar, inklusive sicklecellulär sjukdom, eller som genomgår invasiva behandlingar, såsom koronar bypass-kirurgi, blodtransfusioner och hemodialys.

Under alla dessa tillstånd var höga nivåer av fritt hemoglobin associerade med dåligt resultat och med allvarliga komplikationer såsom akut njursvikt och hjärtinfarkt.

I djurmodellen för sepsis har ökade värden av plasmafritt hemoglobin relaterats till ökad mortalitet, särskilt om en samtidig brist på haptoglobin och hemopexin existerar samtidigt.

Det är troligt att frisättningen av fritt hemoglobin i blodet hos en septisk patient kan tillskrivas förändringar i membranet av röda blodkroppar.

Dessa förändringar har erkänts hos människor som en källa till skador på det vaskulära endotelet och konsumtion av system för fria radikaler.

Det har antagits att det extracellulära hemoglobinet, när skyddsmekanismen har mättats, orsakar - genom reaktion med NO - bildandet av nitrat och lipidperoxidation och ökar immunsvaret som medieras av monocytmakrofagsystemet.

Det är också ansvarigt för ett tillstånd av endotelial dysfunktion och NO-resistens som kan försämra mikrocirkulationen.

Vårt tidigare arbete visade att högre nivåer av fritt hemoglobin resulterade i en signifikant minskning av tätheten av mikrocirkulationen hos septiska patienter som genomgick blodtransfusioner.

På djurmodellen visade paracetamol (eller acetaminophen), ett läkemedel som vanligtvis används för sina smärtstillande och febernedsättande effekter, stark effekt för att förhindra oxidativ skada och skydd av njurskador i samband med ökade nivåer av plasmafritt hemoglobin (som vid rabdomyolys och myoglobulinemi).

Denna effekt tillskrivs paracetamolets förmåga att korsreagera med antingen kväveoxidsyntas (NOS) genom att öka syntesen av NO och med cyklooxygenas (COX), genom att hämma syntesen av prostaglandin I2 (PGI2-trombocythämmande och vasodilatoreffekt) utan att störa produktionen av Thromboxane A2 (TXA2-kraftig vasokonstriktor och pro-trombogenic) vilket orsakar en obalans i endovaskulär homeostas.

Den ökade oxidativa stressen som produceras av sepsis är också ansvarig för glykocalixskada, det tunna skiktet som kantar ytan av endotelet i kontakt med blodet och ökade det fria hemoglobinet.

ROS är också ansvariga för uppreglering av programmerad död-1-relaterade molekyler (PD-1/PD-L1) som gör T-celler mottagliga för hämmande modulering, oförmåga att föröka sig och minskad förmåga att rensa bakterier, inducerar "immunsuppression" och svårare återhämtning från septisk chock. PD-1/PD-L1-systemet har nyligen studerats som potentiell prediktor för dödlighet och aktiv spelare i upplösning av sepsis-inducerad akut lungskada.

Slutligen visade en nyligen genomförd studie på septiska patienter en ökad dödlighet hos personer med förhöjda värden av fritt hemoglobin jämfört med patienter utan denna ökning, och effekten av paracetamol för att minska koncentrationen av F2-isoprostan (markör för oxidativ stress), associerad med lägre risk för dödsfall.

Denna effekt gick förlorad i kohorten av septiska patienter utan registrerat fritt hemoglobin.

Syftet med denna studie är att utvärdera effekten av administrering av paracetamol på mikrocirkulationen, på plasmanivåerna av fritt hemoglobin/oxidativ stressmarkörer och på uttrycket av PD1/Pd-L1, hos patienter med pyrexial septik. Paracetamol ges endast på grundval av en klinisk indikation, inte på grund av studien och i vår institution är paracetamol det valda läkemedlet för att behandla feber.

När det finns inklusionskriterier (febril septisk patient) och inga uteslutningskriterier, och patienten kommer att få paracetamol, kommer informerat samtycke att tas. När de neurologiska tillstånden inte tillåter kommer anhöriga att informeras och patienterna kommer ändå att inkluderas i protokollet. Det informerade samtycket kommer att tas när patientens kliniska tillstånd tillåter det.

Före administreringen av läkemedlet, i slutet av infusionen och efter 30 minuter efter infusionen kommer huvudparametrarna för den sublinguala mikrocirkulationen att övervakas med användning av incident dark field imaging-teknik (IDF), inklusive en bedömning av glykokalyx, nära infraröd (NIRS) parametrar med det vaskulära ocklusionstestet (VOT), vitala tecken och doseringen av eventuell infusion av vasoaktivt läkemedel.

Demografiska och kliniska journaler kommer att samlas in vid T0 och T1. Akut lungskada kommer att undersökas genom gasanalys och laboratoriedata vid samma tidpunkter.

Arteriella blodprover kommer att tas vid T0 och 2 timmar efter infusionen av paracetamol (som kommer att representera T2). Blod kommer omedelbart att centrifugeras och plasma- och serumprover kommer att förvaras vid -70°C för efterföljande analys. Vi kommer att mäta: fHb-nivåer, markörer för oxidativ skada (F2-isoprastan och F2-isofluran), av endotelcellskada (endotelin-1) och glykokalyxskada (sindekan-1, heparasulfat), PD-1/PD-L1.