Hemoglobina libre circulante y microcirculación tras la administración de paracetamol en paciente séptico febril

Se ha establecido que los niveles plasmáticos de hemoglobina libre extracelular aumentan significativamente en pacientes con ciertas enfermedades, incluida la enfermedad de células falciformes, o sometidos a tratamientos invasivos, como cirugía de derivación coronaria, transfusiones de sangre y hemodiálisis.

En todas estas condiciones, los niveles elevados de hemoglobina libre se asociaron con malos resultados y complicaciones graves, como insuficiencia renal aguda e infarto de miocardio.

En el modelo animal de sepsis, los valores elevados de hemoglobina libre plasmática se han relacionado con una mayor mortalidad, especialmente si coexiste una falta concomitante de haptoglobina y hemopexina.

Es probable que la liberación de hemoglobina libre en la sangre del paciente séptico sea atribuible a cambios en la membrana de los glóbulos rojos.

Estos cambios han sido reconocidos en humanos como una fuente de daño del endotelio vascular y consumo de sistemas depuradores de radicales libres.

Se ha planteado la hipótesis de que la hemoglobina extracelular, cuando se han saturado los mecanismos protectores, provoca -a través de la reacción con el NO- la formación de nitratos y peroxidación de lípidos y potencia la respuesta inmune mediada por el sistema monocito-macrófago.

También es responsable de una condición de disfunción endotelial y NO resistencia que podría afectar la microcirculación.

Nuestro trabajo anterior mostró que los niveles más altos de hemoglobina libre dieron como resultado una reducción significativa en la densidad de la microcirculación en pacientes sépticos sometidos a transfusiones de sangre.

En un modelo animal, el paracetamol (o acetaminofén), fármaco comúnmente utilizado por sus efectos analgésicos y antipiréticos, demostró una gran eficacia en la prevención del daño oxidativo y la protección del daño renal en el contexto de niveles elevados de hemoglobina libre en plasma (como en la rabdomiólisis y la mioglobulinemia).

Este efecto se atribuye a la capacidad del paracetamol de reaccionar de forma cruzada con la óxido nítrico sintasa (NOS) al aumentar la síntesis de NO, y con la ciclooxigenasa (COX), al inhibir la síntesis de prostaglandina I2 (PGI2-efecto antiplaquetario y vasodilatador) sin interferir con la producción de Tromboxano A2 (TXA2-poderoso vasoconstrictor y pro-trombogénico) provocando un desequilibrio de la homeostasis endovascular.

El aumento del estrés oxidativo producido por la sepsis también es responsable del daño del glicocalix, la capa delgada que recubre la superficie del endotelio en contacto con la sangre y aumenta la hemoglobina libre.

Las ROS también son responsables de la regulación positiva de las moléculas relacionadas con la Muerte Programada-1 (PD-1/PD-L1) que hacen que las células T sean susceptibles a la modulación inhibitoria, la incapacidad de proliferar y la capacidad reducida para eliminar bacterias, lo que induce "inmunosupresión" y dificulta la recuperación del shock séptico. El sistema PD-1/PD-L1 se ha estudiado recientemente como un predictor potencial de mortalidad y un actor activo en la resolución de la lesión pulmonar aguda inducida por sepsis.

Finalmente, un estudio reciente en pacientes sépticos mostró un aumento de la mortalidad en personas con valores elevados de hemoglobina libre frente a pacientes sin este aumento, y la eficacia del paracetamol para reducir la concentración de F2-isoprostano (marcador de estrés oxidativo), asociado a una menor riesgo de muerte.

Este efecto se perdió en la cohorte de pacientes sépticos sin hemoglobina libre registrada.

El objetivo de este estudio es evaluar el efecto de la administración de paracetamol sobre la microcirculación, sobre los niveles plasmáticos de hemoglobina libre/marcadores de estrés oxidativo y sobre la expresión de PD1/Pd-L1, en pacientes sépticos pirexianos. El paracetamol se administra solo por indicación clínica, no por el estudio y en nuestra institución el paracetamol es el fármaco de elección para tratar la fiebre.

Cuando existan criterios de inclusión (paciente séptico febril) y no de exclusión, y el paciente vaya a recibir paracetamol, se tomará el consentimiento informado. Cuando las condiciones neurológicas no lo permitan, se informará a los familiares y los pacientes seguirán incluidos en el protocolo. El consentimiento informado se tomará cuando la condición clínica del paciente lo permita.

Antes de la administración del fármaco, al final de la infusión y 30 minutos después de la infusión, se controlarán los principales parámetros de la microcirculación sublingual mediante la técnica de imagen de campo oscuro incidente (IDF), incluida una evaluación del glucocáliz, Near InfraRed (NIRS) con la prueba de oclusión vascular (VOT), los signos vitales y la dosificación de cualquier infusión de fármaco vasoactivo.

Los registros demográficos y clínicos se recopilarán en T0 y T1. La lesión pulmonar aguda se investigará mediante análisis de gases y datos de laboratorio en los mismos momentos.

Las muestras de sangre arterial se recogerán en T0 y 2 horas después de la infusión de acetaminofén (que representará T2). La sangre se centrifugará inmediatamente y las muestras de plasma y suero se almacenarán a -70°C para su posterior análisis. Mediremos: niveles de fHb, marcadores de daño oxidativo (F2-isoprastano y F2-isoflurano), de daño de células endoteliales (endotelina-1) y de daño del glucocáliz (sindecan-1, heparasulfato), PD-1/PD-L1.