Hémoglobine libre circulante et microcirculation après administration de paracétamol chez un patient fébrile septique

Il a été établi que les taux plasmatiques d'hémoglobine libre extracellulaire augmentaient de manière significative chez les patients atteints de certaines maladies, y compris la drépanocytose, ou subissant des traitements invasifs, comme le pontage coronarien, les transfusions sanguines et l'hémodialyse.

Dans toutes ces conditions, des niveaux élevés d'hémoglobine libre étaient associés à de mauvais résultats et à des complications graves telles que l'insuffisance rénale aiguë et l'infarctus du myocarde.

Dans le modèle animal de septicémie, des valeurs accrues d'hémoglobine plasmatique libre ont été associées à une mortalité accrue, en particulier si un manque concomitant d'haptoglobine et d'hémopexine coexiste.

Il est probable que la libération d'hémoglobine libre dans le sang d'un patient septique soit attribuable à des modifications de la membrane des globules rouges.

Ces changements ont été reconnus chez l'homme comme une source de dommages de l'endothélium vasculaire et de consommation de systèmes piégeurs de radicaux libres.

Il a été émis l'hypothèse que l'hémoglobine extracellulaire, lorsque le mécanisme de protection a été saturé, provoque - par réaction avec le NO - la formation de peroxydation des nitrates et des lipides et stimule la réponse immunitaire médiée par le système monocyte-macrophage.

Il est également responsable d'un état de dysfonctionnement endothélial et de résistance au NO qui pourrait altérer la microcirculation.

Nos travaux antérieurs ont montré que des niveaux plus élevés d'hémoglobine libre entraînaient une réduction significative de la densité de la microcirculation chez les patients septiques subissant des transfusions sanguines.

Sur modèle animal, le paracétamol (ou acétaminophène), médicament couramment utilisé pour ses effets antalgiques et antipyrétiques, a démontré une forte efficacité dans la prévention des dommages oxydatifs et la protection des dommages rénaux dans le cadre d'une augmentation des taux plasmatiques d'hémoglobine libre (comme dans la rhabdomyolyse et la myoglobulinémie).

Cet effet est attribué à la capacité du Paracétamol à réagir de manière croisée soit avec l'oxyde nitrique synthase (NOS) en augmentant la synthèse de NO, soit avec la cyclooxygénase (COX), en inhibant la synthèse de la prostaglandine I2 (effet antiplaquettaire et vasodilatateur PGI2) sans interférer avec la production de Thromboxane A2 (TXA2-puissant vasoconstricteur et pro-thrombogène) provoquant un déséquilibre de l'homéostasie endovasculaire.

L'augmentation du stress oxydatif produit par le sepsis est également responsable des dommages au glycocalix, la fine couche qui tapisse la surface de l'endothélium en contact avec le sang et augmente l'hémoglobine libre.

Les ROS sont également responsables de la régulation à la hausse des molécules liées à la mort programmée-1 (PD-1/PD-L1) qui rendent les cellules T sensibles à la modulation inhibitrice, à l'incapacité de proliférer et à la capacité réduite d'éliminer les bactéries, induisant une "immunosuppression" et plus difficile guérison d'un choc septique. Le système PD-1/PD-L1 a été récemment étudié en tant que facteur prédictif potentiel de mortalité et acteur actif dans la résolution des lésions pulmonaires aiguës induites par le sepsis.

Enfin, une étude récente sur des patients septiques a montré une mortalité accrue chez les personnes ayant des valeurs élevées d'hémoglobine libre par rapport aux patients sans cette augmentation, et l'efficacité du paracétamol pour réduire la concentration de F2-isoprostane (marqueur du stress oxydatif), associée à une baisse risque de mort.

Cet effet a été perdu dans la cohorte de patients septiques sans hémoglobine libre enregistrée.

Le but de cette étude est d'évaluer l'effet de l'administration de paracétamol sur la microcirculation, sur les taux plasmatiques d'hémoglobine libre/marqueurs de stress oxydatif et sur l'expression de PD1/Pd-L1, chez un patient septique pyrexial. Le paracétamol n'est donné que sur la base d'une indication clinique, pas en raison de l'étude et dans notre établissement le paracétamol est le médicament de choix pour traiter la fièvre.

Lorsqu'il existe des critères d'inclusion (patient fébrile septique) et aucun critère d'exclusion, et que le patient va recevoir du paracétamol, un consentement éclairé sera recueilli. Lorsque les conditions neurologiques ne le permettent pas, les proches seront informés et les patients seront tout de même inclus dans le protocole. Le consentement éclairé sera recueilli lorsque l'état clinique du patient le permettra.

Avant l'administration du médicament, à la fin de la perfusion et après 30 minutes après la perfusion, les principaux paramètres de la microcirculation sublinguale seront surveillés, en utilisant la technique d'imagerie incidente en fond noir (IDF), y compris une évaluation du glycocalyx, proche infrarouge (NIRS) avec le test d'occlusion vasculaire (VOT), les signes vitaux et la posologie de toute perfusion de médicament vasoactif.

Les dossiers démographiques et cliniques seront collectés à T0 et T1. Les lésions pulmonaires aiguës seront étudiées au moyen de données d'analyse de gaz et de laboratoire aux mêmes moments.

Des échantillons de sang artériel seront prélevés à T0 et 2 heures après la perfusion d'acétaminophène (qui représentera T2). Le sang sera immédiatement centrifugé et les échantillons de plasma et de sérum seront conservés à -70°C pour une analyse ultérieure. Nous mesurerons : les niveaux de fHb, les marqueurs des dommages oxydatifs (F2-isoprastane et F2-isoflurane), des dommages aux cellules endothéliales (endothéline-1) et des dommages au glycocalyx (sindecan-1, heparasulfate), PD-1/PD-L1.