Circulerend vrij hemoglobine en microcirculatie na toediening van paracetamol bij febriele septische patiënt

Er is vastgesteld dat de plasmaspiegels van extracellulair vrij hemoglobine significant toenamen bij patiënten met bepaalde ziekten, waaronder sikkelcelziekte, of die invasieve behandelingen ondergaan, zoals coronaire bypassoperaties, bloedtransfusies en hemodialyse.

Bij al deze aandoeningen werden hoge niveaus van vrij hemoglobine in verband gebracht met een slecht resultaat en met ernstige complicaties zoals acuut nierfalen en myocardinfarct.

In het diermodel van sepsis zijn verhoogde waarden van plasmavrij hemoglobine in verband gebracht met verhoogde mortaliteit, vooral als er gelijktijdig een gebrek aan haptoglobine en hemopexine bestaat.

Het is waarschijnlijk dat het vrijkomen van vrij hemoglobine in het bloed van een septische patiënt kan worden toegeschreven aan veranderingen in het membraan van rode bloedcellen.

Deze veranderingen zijn bij mensen erkend als een bron van schade aan het vasculaire endotheel en consumptie van systemen voor het wegvangen van vrije radicalen.

De hypothese is dat het extracellulaire hemoglobine, wanneer het beschermingsmechanisme verzadigd is, - door reactie met NO - de vorming van nitraat- en lipidenperoxidatie veroorzaakt en de immuunrespons versterkt die wordt gemedieerd door het monocyt-macrofaagsysteem.

Het is ook verantwoordelijk voor een toestand van endotheliale disfunctie en GEEN weerstand die de microcirculatie zou kunnen schaden.

Ons eerdere werk toonde aan dat hogere niveaus van vrij hemoglobine resulteerden in een significante vermindering van de dichtheid van de microcirculatie bij septische patiënten die bloedtransfusies ondergingen.

Op diermodel Paracetamol (of paracetamol), een geneesmiddel dat gewoonlijk wordt gebruikt vanwege zijn analgetische en antipyretische effecten, toonde een sterke werkzaamheid bij het voorkomen van oxidatieve schade en bescherming van nierschade in de context van verhoogde niveaus van plasmavrij hemoglobine (zoals bij rabdomyolyse en myoglobulinemie).

Dit effect wordt toegeschreven aan het vermogen van paracetamol om te kruisreageren met ofwel stikstofoxidesynthase (NOS) door de synthese van NO te verhogen, en met cyclo-oxygenase (COX), door de synthese van prostaglandine I2 te remmen (PGI2-antibloedplaatjes- en vaatverwijdend effect). zonder de productie van tromboxaan A2 (TXA2-krachtige vasoconstrictor en pro-trombogeen) te verstoren, waardoor de endovasculaire homeostase uit balans raakt.

De verhoogde oxidatieve stress veroorzaakt door sepsis is ook verantwoordelijk voor glycocalix-schade, de dunne laag die het oppervlak van endotheel bekleedt in contact met het bloed en verhoogde de vrije hemoglobine.

ROS zijn ook verantwoordelijk voor de opwaartse regulatie van aan Programmed Death-1 gerelateerde moleculen (PD-1/PD-L1) die T-cellen vatbaar maken voor remmende modulatie, onvermogen om te prolifereren en verminderd vermogen om bacteriën te verwijderen, waardoor "immunosuppressie" wordt veroorzaakt en moeilijker herstel van septische shock. Het PD-1/PD-L1-systeem is onlangs bestudeerd als potentiële voorspeller van mortaliteit en actieve speler bij het oplossen van sepsis-geïnduceerd acuut longletsel.

Ten slotte toonde een recent onderzoek bij septische patiënten een verhoogde mortaliteit aan bij mensen met verhoogde waarden van vrij hemoglobine vergeleken met patiënten zonder deze verhoging, en de doeltreffendheid van paracetamol om de concentratie van F2-isoprostane (marker van oxidatieve stress) te verminderen, geassocieerd met lagere risico op overlijden.

Dit effect ging verloren in het cohort van septische patiënten zonder geregistreerd vrij hemoglobine.

Het doel van deze studie is het evalueren van het effect van paracetamoltoediening op de microcirculatie, op de plasmaspiegels van vrije hemoglobine/oxidatieve stressmarkers en op de expressie van PD1/Pd-L1 bij pyrexiale septische patiënten. Paracetamol wordt alleen gegeven op basis van een klinische indicatie, niet vanwege de studie en in onze instelling is paracetamol het middel bij uitstek om koorts te behandelen.

Wanneer er inclusiecriteria zijn (febriele septische patiënt) en geen exclusiecriteria, en de patiënt gaat paracetamol krijgen, zal geïnformeerde toestemming worden gevraagd. Wanneer de neurologische aandoeningen het niet toelaten, worden de naasten geïnformeerd en worden de patiënten alsnog in het protocol opgenomen. De geïnformeerde toestemming zal worden genomen wanneer de klinische toestand van de patiënt dit toelaat.

Vóór de toediening van het geneesmiddel, aan het einde van de infusie en na 30 minuten na de infusie, worden de belangrijkste parameters van de sublinguale microcirculatie gecontroleerd met behulp van de incident dark field imaging-techniek (IDF), inclusief een beoordeling van de glycocalyx, Near InfraRed (NIRS) parameters met de vasculaire occlusietest (VOT), vitale functies en de dosering van een eventuele infusie van vasoactieve medicatie.

Demografische en klinische gegevens worden verzameld op T0 en T1. Acuut longletsel zal op dezelfde tijdstippen worden onderzocht door middel van gasanalyse en laboratoriumgegevens.

Arteriële bloedmonsters worden verzameld op T0 en 2 uur na de infusie van paracetamol (dat is T2). Bloed wordt onmiddellijk gecentrifugeerd en plasma- en serummonsters worden bij -70°C bewaard voor latere analyse. We meten: fHb-waarden, markers van oxidatieve schade (F2-isoprastane en F2-isofluraan), van endotheelcelbeschadiging (endotheline-1) en glycocalyxschade (sindecan-1, heparasulfaat), PD-1/PD-L1.