Emoglobina libera circolante e microcircolazione dopo somministrazione di paracetamolo in paziente settico febbrile

È stato stabilito che i livelli plasmatici di emoglobina libera extracellulare sono aumentati in modo significativo nei pazienti con determinate malattie, inclusa l'anemia falciforme, o sottoposti a trattamenti invasivi, come la chirurgia di bypass coronarico, le trasfusioni di sangue e l'emodialisi.

In tutte queste condizioni, alti livelli di emoglobina libera erano associati a scarsi risultati ea gravi complicanze come insufficienza renale acuta e infarto del miocardio.

Nel modello animale di sepsi, l'aumento dei valori di emoglobina libera nel plasma è stato correlato all'aumento della mortalità, specialmente se coesiste una concomitante mancanza di aptoglobina ed emopexina.

È probabile che il rilascio di emoglobina libera nel sangue del paziente settico sia attribuibile a cambiamenti nella membrana dei globuli rossi.

Questi cambiamenti sono stati riconosciuti nell'uomo come fonte di danno dell'endotelio vascolare e consumo di sistemi scavenger di radicali liberi.

E' stato ipotizzato che l'emoglobina extracellulare, quando i meccanismi protettivi sono stati saturati, provochi - attraverso la reazione con NO - la formazione di nitrati e perossidazione lipidica e stimoli la risposta immunitaria mediata dal sistema monocito-macrofagico.

È inoltre responsabile di una condizione di disfunzione endoteliale e di NO resistenza che potrebbe compromettere il microcircolo.

Il nostro lavoro precedente ha dimostrato che livelli più elevati di emoglobina libera hanno comportato una significativa riduzione della densità del microcircolo nei pazienti settici sottoposti a trasfusioni di sangue.

Sul modello animale il paracetamolo (o paracetamolo), farmaco comunemente usato per i suoi effetti analgesici e antipiretici, ha dimostrato una forte efficacia nella prevenzione del danno ossidativo e nella protezione del danno renale nel contesto di un aumento dei livelli di emoglobina libera plasmatica (come nella rabdomiolisi e nella mioglobulinemia).

Questo effetto è attribuito alla capacità del Paracetamolo di reagire in modo crociato sia con l'ossido nitrico sintasi (NOS) aumentando la sintesi di NO, sia con la cicloossigenasi (COX), inibendo la sintesi della prostaglandina I2 (PGI2-effetto antipiastrinico e vasodilatatore) senza interferire con la produzione di Trombossano A2 (potente vasocostrittore TXA2 e pro-trombogenico) causando uno squilibrio dell'omeostasi endovascolare.

L'aumento dello stress ossidativo prodotto dalla sepsi è anche responsabile del danno del glicocalix, il sottile strato che riveste la superficie dell'endotelio a contatto con il sangue e aumenta l'emoglobina libera.

I ROS sono anche responsabili dell'up-regulation delle molecole correlate alla morte programmata-1 (PD-1/PD-L1) che rendono le cellule T suscettibili alla modulazione inibitoria, all'incapacità di proliferare e alla ridotta capacità di eliminare i batteri, inducendo "immunosoppressione" e più difficile recupero dallo shock settico. Il sistema PD-1/PD-L1 è stato recentemente studiato come potenziale predittore di mortalità e attore attivo nella risoluzione del danno polmonare acuto indotto da sepsi.

Infine, un recente studio su paziente settico ha mostrato un aumento della mortalità nelle persone con elevati valori di emoglobina libera rispetto ai pazienti senza questo aumento, e l'efficacia del Paracetamolo nel ridurre la concentrazione di F2-isoprostano (marker dello stress ossidativo), associata a minori rischio di morte.

Questo effetto è stato perso nella coorte di pazienti settici senza emoglobina libera registrata.

Scopo di questo studio è valutare l'effetto della somministrazione di paracetamolo sul microcircolo, sui livelli plasmatici di marcatori di emoglobina libera/stress ossidativo e sull'espressione di PD1/Pd-L1, in pazienti settici piressici. Il paracetamolo viene somministrato solo sulla base di un'indicazione clinica, non a causa dello studio e nella nostra istituzione il paracetamolo è il farmaco di scelta per trattare la febbre.

Quando ci sono criteri di inclusione (paziente settico febbrile) e nessun criterio di esclusione, e il paziente riceverà paracetamolo, verrà preso il consenso informato. Quando le condizioni neurologiche non lo consentiranno, i parenti saranno informati e i pazienti saranno comunque inseriti nel protocollo. Il consenso informato verrà preso quando le condizioni cliniche del paziente lo consentiranno.

Prima della somministrazione del farmaco, al termine dell'infusione e dopo 30 minuti dall'infusione, verranno monitorati i principali parametri della microcircolazione sublinguale, utilizzando la tecnica di imaging in campo oscuro incidente (IDF), inclusa una valutazione del glicocalice, Near InfraRed (NIRS) con il test di occlusione vascolare (VOT), parametri vitali e dosaggio di eventuali infusioni di farmaco vasoattivo.

Le cartelle demografiche e cliniche saranno raccolte a T0 e T1. Il danno polmonare acuto sarà indagato attraverso dati analitici di gas e dati di laboratorio negli stessi punti temporali.

I campioni di sangue arterioso saranno raccolti a T0 e 2 ore dopo l'infusione di Paracetamolo (che rappresenterà T2). Il sangue verrà immediatamente centrifugato ei campioni di plasma e siero verranno conservati a -70°C per le successive analisi. Misureremo: livelli di fHb, marcatori di danno ossidativo (F2-isoprastane e F2-isoflurano), di danno delle cellule endoteliali (endotelina-1) e di danno del glicocalice (sindecano-1, eparasolfato), PD-1/PD-L1.