Krążąca wolna hemoglobina i mikrokrążenie po podaniu paracetamolu u chorego z gorączką septyczną

Ustalono, że poziomy pozakomórkowej wolnej hemoglobiny w osoczu znacznie wzrosły u pacjentów z niektórymi chorobami, w tym niedokrwistością sierpowatokrwinkową, lub poddawanych zabiegom inwazyjnym, takim jak operacja pomostowania tętnic wieńcowych, transfuzje krwi i hemodializa.

We wszystkich tych stanach wysoki poziom wolnej hemoglobiny był związany ze złym rokowaniem i poważnymi powikłaniami, takimi jak ostra niewydolność nerek i zawał mięśnia sercowego.

W zwierzęcym modelu sepsy zwiększone wartości wolnej hemoglobiny w osoczu były związane ze zwiększoną śmiertelnością, zwłaszcza jeśli współistniał brak haptoglobiny i hemopeksyny.

Jest prawdopodobne, że uwolnienie wolnej hemoglobiny we krwi pacjenta z sepsą można przypisać zmianom w błonie krwinek czerwonych.

Zmiany te zostały rozpoznane u ludzi jako źródło uszkodzenia śródbłonka naczyniowego i zużycia układów zmiataczy wolnych rodników.

Wysunięto hipotezę, że hemoglobina zewnątrzkomórkowa, po wysyceniu mechanizmu ochronnego, powoduje - poprzez reakcję z NO - powstawanie peroksydacji azotanów i lipidów oraz nasila odpowiedź immunologiczną, w której pośredniczy układ monocyt-makrofag.

Odpowiada również za stan dysfunkcji śródbłonka i oporności na NO, która może upośledzać mikrokrążenie.

Nasza poprzednia praca wykazała, że ​​wyższe poziomy wolnej hemoglobiny powodowały istotne zmniejszenie gęstości mikrokrążenia u pacjentów z sepsą poddawanych transfuzji krwi.

Na modelu zwierzęcym Paracetamol (lub acetaminofen), lek powszechnie stosowany ze względu na swoje działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, wykazał dużą skuteczność w zapobieganiu uszkodzeniom oksydacyjnym i ochronie nerek w kontekście zwiększonego poziomu wolnej hemoglobiny w osoczu (jak w rabdomiolizie i mioglobulinemie).

Efekt ten przypisuje się zdolności paracetamolu do reagowania krzyżowego z syntazą tlenku azotu (NOS) poprzez zwiększenie syntezy NO oraz z cyklooksygenazą (COX) poprzez hamowanie syntezy prostaglandyny I2 (działanie przeciwpłytkowe i rozszerzające naczynia krwionośne PGI2). bez zakłócania produkcji tromboksanu A2 (silny czynnik zwężający naczynia krwionośne TXA2 i protrombogenny), powodujący zaburzenie równowagi wewnątrznaczyniowej homeostazy.

Zwiększony stres oksydacyjny wywołany przez sepsę jest również odpowiedzialny za uszkodzenie glikokaliksu, cienkiej warstwy, która wyściela powierzchnię śródbłonka w kontakcie z krwią i zwiększa stężenie wolnej hemoglobiny.

ROS są również odpowiedzialne za regulację w górę cząsteczek związanych z programowaną śmiercią-1 (PD-1/PD-L1), które czynią limfocyty T podatnymi na modulację hamującą, niezdolność do proliferacji i zmniejszoną zdolność do usuwania bakterii, indukując „immunosupresję” i trudniejsze powrót do zdrowia po wstrząsie septycznym. System PD-1/PD-L1 był ostatnio badany jako potencjalny predyktor śmiertelności i aktywny gracz w leczeniu ostrego uszkodzenia płuc wywołanego przez sepsę.

Wreszcie, niedawne badanie na pacjencie z sepsą wykazało zwiększoną śmiertelność osób z podwyższonymi wartościami wolnej hemoglobiny w porównaniu z pacjentami bez tego wzrostu, a także skuteczność Paracetamolu w zmniejszaniu stężenia F2-izoprostanu (marker stresu oksydacyjnego), związanego z niższym ryzyko śmierci.

Efekt ten został utracony w kohorcie pacjentów z sepsą bez zarejestrowanej wolnej hemoglobiny.

Celem pracy jest ocena wpływu podania paracetamolu na mikrokrążenie, stężenie w osoczu wolnej hemoglobiny/markerów stresu oksydacyjnego oraz ekspresję PD1/Pd-L1 u chorego z gorączką septyczną. Paracetamol podawany jest wyłącznie ze wskazania klinicznego, a nie z powodu badania, aw naszej placówce paracetamol jest lekiem z wyboru w leczeniu gorączki.

Gdy istnieją kryteria włączenia (pacjent z gorączką septyczną) i brak kryteriów wykluczenia, a pacjent ma otrzymać paracetamol, wymagana jest świadoma zgoda. Gdy warunki neurologiczne na to nie pozwolą, krewni zostaną poinformowani, a pacjenci nadal będą objęci protokołem. Świadoma zgoda zostanie podjęta, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwoli.

Przed podaniem leku, po zakończeniu wlewu i po 30 minutach od wlewu monitorowane będą główne parametry mikrokrążenia podjęzykowego techniką obrazowania incydentalnego ciemnego pola (IDF), w tym ocena glikokaliksu, bliskiej podczerwieni (NIRS) z testem okluzji naczyń (VOT), parametrami życiowymi oraz dawkowaniem dowolnego wlewu leku wazoaktywnego.

Dane demograficzne i kliniczne zostaną zebrane w T0 i T1. Ostre uszkodzenie płuc zostanie zbadane za pomocą danych analitycznych i laboratoryjnych dotyczących gazów w tych samych punktach czasowych.

Próbki krwi tętniczej zostaną pobrane w T0 i 2 godziny po infuzji acetaminofenu (co będzie reprezentować T2). Krew zostanie natychmiast odwirowana, a próbki osocza i surowicy będą przechowywane w temperaturze -70°C do późniejszej analizy. Zmierzymy: poziom fHb, markery uszkodzenia oksydacyjnego (F2-izoprastan i F2-izofluran), uszkodzenia komórek śródbłonka (endotelina-1) i uszkodzenia glikokaliksu (sindekan-1, heparasiarczan), PD-1/PD-L1.