MET阻害剤の投与歴のあるMETエクソン14変異を有するNSCLC患者におけるカプマチニブ（INC280）の研究

包含基準:

• スクリーニング手順の前に、書面によるインフォームドコンセントを取得する必要があります。
• 年齢 18 歳以上
• 組織学的または細胞学的に確認された進行性、再発性、または転移性の非小細胞肺がん
• 分子検査による MET エクソン 14 スキッピング変化（局所検査が適格性のために認められます。すべての患者は MGH での NGS 再配列アッセイによる確認を受けますが、この結果は適格性には必要ありません。局所分子病理学の結果で十分です）。 このテストは、アーカイブまたは新しいサンプルから行うことができます。
• 進行性/転移性非小細胞肺がんに対してプラチナを含む化学療法を以前に受けているか、そのような治療を拒否しているか、そのような治療を受ける資格がないことが必要です。 ネオアジュバント/アジュバント療法の完了から 6 か月以内に疾患が再発した場合、化学療法を含む以前のネオアジュバント/アジュバント プラチナ治療は、以前のプラチナ治療を受けたものとしてカウントされます。
• EGFR および ALK の状態は、腺癌の組織型を持つすべての患者について把握されている必要があります。 EGFR活性化変異またはALK転座を有する患者は、これらの変化を標的とする利用可能なすべての承認された治療法で疾患が進行していない限り、この研究から除外される。
• RECIST 1.1で定義された少なくとも1つの測定可能な病変。 以前に放射線照射を受けた部位の病変は、照射以降に進行の明らかな兆候がある場合にのみ、標的病変として数えることができます。
• 直前の治療として MET 阻害剤を受けている必要があります。 以前の MET 阻害剤が最新の治療である限り、以前の治療のライン数に制限はありません。
• 患者は、以前の抗がん療法に関連するすべての毒性からグレード ≤ 1 (CTCAE v 4.03) まで回復していなければなりません。 あらゆるグレードの脱毛症の患者が研究に参加することが許可されています。

• 患者は、スクリーニング訪問時に以下の検査値を含む適切な臓器機能を持っていなければなりません。

  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L (成長因子サポートなし)
  • 血小板 ≥ 75 x 109/L
  • ヘモグロビン (Hgb) > 9 g/dL
  • 計算されたクレアチニン クリアランス (Cockcroft-Gault 式を使用) > 45 mL/min
  • 総ビリルビン ≤ 1.5 x ULN。ただし、ギルバート症候群の患者は除きます。総ビリルビン ≤ 3.0 x ULN または直接ビリルビン ≤ 1.5 x ULN の場合にのみ含まれます。
  • アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）≤ 3 x ULN（AST ≤ 5 x ULNの場合に含まれる肝転移患者を除く）
  • アラニントランスアミナーゼ（ALT）≤ 3 x ULN。ただし、肝転移のある患者は除き、ALT ≤ 5 x ULNの場合にのみ含まれます。
  • アルカリホスファターゼ (ALP) ≤ 5.0 x ULN
  • 無症候性血清アミラーゼ≤ グレード 2。研究開始時にグレード 1 またはグレード 2 の血清アミラーゼを有する患者は、膵炎または膵損傷を示唆する兆候および/または症状（例、P-アミラーゼの上昇、異常な画像所見）がないことを確認する必要があります。膵臓など）
  • 血清リパーゼ ≤ ULN

  • 患者は、以下の検査値が検査室の正常範囲内であるか、スクリーニング中にサプリメントで正常範囲内に補正されている必要があります。

    • カリウム
    • マグネシウム
    • リン
    • 総カルシウム (血清アルブミンで補正)
• ECOG パフォーマンス ステータス (PS) が 0 または 1
• 計画された訪問、治療計画、臨床検査に喜んで従うことができる。

除外基準:

• INC280の賦形剤のいずれか（クロスポビドン、マンニトール、微結晶セルロース、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびさまざまなコーティングプレミックス）に対する既知の過敏症を有する患者。
• -症候性中枢神経系（CNS）転移を有し、神経学的に不安定であるか、CNS症状を管理するために研究参加前2週間以内にステロイドの増量が必要な患者
• 癌性髄膜炎の存在または既往歴
• -過去3年以内に診断された、および/または治療が必要な、現在のプロトコルで治療される疾患以外の悪性疾患の存在または病歴。 この除外の例外には以下が含まれます: 完全に切除された基底細胞および扁平上皮細胞の皮膚がん、現在治療を必要としない悪性進行性悪性腫瘍、およびあらゆる種類の完全切除された上皮内がん

• 臨床的に重大な、制御されていない心臓病。

  • スクリーニング前6か月以内の不安定狭心症
  • スクリーニング前6か月以内の心筋梗塞
  • うっ血性心不全の既往歴（ニューヨーク心臓協会の機能分類 III ～ IV）
  • 降圧薬の有無にかかわらず、収縮期血圧 (SBP) ≥ 160 mm Hg および/または拡張期血圧 (DBP) ≥ 100 mm Hg によって定義される制御されていない高血圧。 スクリーニングの前に降圧薬の開始または調整が許可されています
  • 心室性不整脈
  • 薬でコントロールできない上室性不整脈と結節性不整脈
  • 薬でコントロールできないその他の不整脈
  • QTcF > 480 ミリ秒
• INC280開始前4週間以内に肺野への胸部放射線治療を受けている患者、または放射線治療関連の毒性から回復していない患者。 他のすべての解剖学的部位（胸椎および肋骨への放射線療法を含む）の場合、INC280開始前に放射線療法が2週間以内であるか、放射線療法関連の毒性から回復していない患者。 INC280開始前2週間以内の骨病変に対する緩和放射線療法は許可されます
• -INC280開始前4週間以内（脳転移切除の場合は2週間）以内に大手術（胸腔内、腹腔内、骨盤内など）​​を受けた患者、またはそのような手術の副作用から回復していない患者。 ビデオ支援胸部手術（VATS）および縦隔鏡検査は大手術としてカウントされず、患者は手術後1週間以上経過すれば研究に登録できる。

• 以下の基準のいずれかを満たす薬剤による治療を受けており、INC280による治療開始の少なくとも1週間前および研究期間中中止できない患者：

  • CYP3A4 の強力および中程度の阻害剤
  • CYP3A4の強力な誘導因子
  • プロトンポンプ阻害剤 (PPI)
• INC280の吸収を著しく変化させる可能性のあるGI機能の障害またはGI疾患（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、または吸収不良症候群）
• 投与スケジュールに従って錠剤を飲み込むことができない、または飲み込みたくない
• コルチコステロイドの投与量が不安定または増量されている患者。 患者が内分泌欠乏症またはCNS関連以外の腫瘍関連症状のためにコルチコステロイドを服用している場合、INC280の初回投与前に少なくとも5日間用量が安定（または減少）していなければなりません
• -酵素誘発性抗けいれん薬による治療を受けており、INC280の初回投与の少なくとも1週間前および研究期間中中止できない患者。 非酵素誘発性抗けいれん薬を服用している患者は対象となります
• -INC280の初回投与前に4週間以内に以前の抗がん剤および治験薬の投与、または薬剤の半減期が5倍以下（いずれか長い方）。 以前の治療がモノクローナル抗体である場合、INC280の初回投与の少なくとも4週間前に治療を中止する必要があります。
• 研究者の意見によると、研究参加に関連するリスクを増大させる可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性がある、その他の重度、急性、または慢性の医学的または精神医学的状態または検査異常
• 治験責任医師の判断で、安全上の懸念または臨床研究手順の順守により、患者の臨床研究への参加が禁忌となるその他の状態（感染/炎症、腸閉塞、薬剤を飲み込むことができない、社会的/心理的問題など）。
• 妊娠中または授乳中の女性。妊娠とは、妊娠後から妊娠が終了するまでの女性の状態として定義され、hCG 臨床検査陽性が確認された場合
• 妊娠の可能性のある女性。投与中および治療中止後 7 日間、非常に効果的な避妊方法を使用していない限り、生理学的に妊娠できるすべての女性と定義されます。 非常に効果的な避妊方法には次のようなものがあります。
• 完全な禁欲（これが被験者の好みの通常のライフスタイルと一致している場合。 定期的な禁欲（例：カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法）および離脱は、許容される避妊方法ではありません。
• -治験治療を受ける少なくとも6週間前に、女性の不妊手術（子宮摘出術の有無にかかわらず、両側卵巣摘出術を受けている）または卵管結紮を受けている。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価により女性の生殖状態が確認された場合に限ります。
• 男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 研究の女性被験者の場合、精管切除を受けた男性パートナーがその被験者の唯一のパートナーである必要があります

• 次のいずれか 2 つの組み合わせ (a+b または a+c、または b+c):

  • 経口、注射、または移植によるホルモン避妊法、または同等の有効性（失敗率 ≤ 1%）を持つ他の形態のホルモン避妊法（ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊法など）の使用。
  • 子宮内器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の設置
  • バリア避妊法: 殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬を使用したコンドームまたは閉塞キャップ (隔膜または子宮頸管/円蓋キャップ)
  • 経口避妊薬を使用する場合、女性は治験治療を受ける前に少なくとも 3 か月間同じ錠剤を服用し安定していなければなりません。
• 女性は、適切な臨床プロフィール（例、適切な年齢、血管運動症状の病歴）を伴う自然（自然）無月経が12か月続いている場合、または外科的両側卵巣摘出術（有無にかかわらず）を受けている場合、閉経後であり、出産の可能性がないとみなされる。子宮摘出術）または卵管結紮術が少なくとも6週間前に行われている。 卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベル評価によって確認された場合にのみ、その女性は妊娠の可能性がないとみなされる。
• 性的に活発な男性は、薬の服用中および治療中止後の7日間は性交中にコンドームを使用しない限り、この期間中に子供を産むべきではありません。 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除を受けた男性もコンドームを使用する必要があります。