Badanie kapmatinibu (INC280) u pacjentów z NSCLC ze zmianami eksonu 14 MET, którzy otrzymali wcześniej inhibitor MET

Kryteria przyjęcia:

• Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych należy uzyskać pisemną świadomą zgodę.
• Wiek ≥ 18 lat
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie niedrobnokomórkowy rak płuca, zaawansowany, nawracający lub z przerzutami
• Zmiana pominięcia eksonu 14 MET w badaniach molekularnych (lokalne badania są akceptowane w celu zakwalifikowania; wszyscy pacjenci będą mieli potwierdzenie w teście przegrupowania NGS w MGH, ale ten wynik nie jest konieczny do zakwalifikowania; wystarczy wynik lokalnej patologii molekularnej). To badanie może pochodzić z dowolnej archiwalnej lub świeżej próbki.
• Musi otrzymać wcześniej chemioterapię zawierającą platynę z powodu zaawansowanego/przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuc lub odmówić lub nie kwalifikować się do takiej terapii. Wcześniejsza neoadiuwantowa/adiuwantowa chemioterapia zawierająca platynę zostanie zaliczona jako osoba, która otrzymała wcześniej platynę, pod warunkiem, że choroba nawróciła w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii neoadiuwantowej/adiuwantowej.
• Status EGFR i ALK musi być znany u wszystkich pacjentów z histologią gruczolakoraka. Pacjenci z aktywującymi mutacjami EGFR lub translokacjami ALK są wykluczeni z tego badania, chyba że choroba postępuje w przypadku wszystkich dostępnych, zatwierdzonych terapii ukierunkowanych na te zmiany.
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana zdefiniowana w RECIST 1.1. Uprzednio naświetlana zmiana miejsca może być liczona jako zmiana docelowa tylko wtedy, gdy widoczne są wyraźne oznaki progresji od czasu napromieniania.
• Musieli otrzymać wcześniejszy inhibitor MET jako bezpośrednio poprzedzającą terapię. Nie ma ograniczeń co do liczby linii wcześniejszej terapii, o ile poprzedni inhibitor MET jest ostatnią terapią.
• Pacjenci musieli ustąpić ze wszystkich toksyczności związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi do stopnia ≤ 1 (CTCAE wersja 4.03). Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z każdym stopniem łysienia.

• Podczas wizyty przesiewowej pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów, w tym następujące wartości laboratoryjne:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l bez wspomagania czynnikiem wzrostu
  • Płytki krwi ≥ 75 x 109/l
  • Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dl
  • Obliczony klirens kreatyniny (za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) > 45 ml/min
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, których można włączyć tylko wtedy, gdy bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x GGN
  • Transaminaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, którzy są włączeni, jeśli AspAT ≤ 5 x GGN
  • Transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, którzy są włączeni tylko wtedy, gdy ALT ≤ 5 x GGN
  • Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 5,0 x GGN
  • Bezobjawowa aktywność amylazy w surowicy ≤ stopnia 2. U pacjentów z aktywnością amylazy w surowicy stopnia 1 lub 2 na początku badania należy potwierdzić, że nie mają oznak i (lub) objawów sugerujących zapalenie trzustki lub uszkodzenie trzustki (np. podwyższona aktywność P-amylazy, nieprawidłowe wyniki badań obrazowych trzustka itp.)
  • Lipaza w surowicy ≤ GGN

  • Pacjenci muszą mieć następujące wartości laboratoryjne w granicach normy laboratoryjnej lub skorygowane do normalnych granic za pomocą suplementów podczas badań przesiewowych:

    • Potas
    • Magnez
    • Fosfor
    • Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy)
• Stan sprawności ECOG (PS) równy 0 lub 1
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i badań laboratoryjnych.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą INC280 (krospowidon, mannitol, celulozę mikrokrystaliczną, powidon, laurylosiarczan sodu, stearynian magnezu, koloidalny dwutlenek krzemu i różne przedmieszki do powlekania).
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), którzy są niestabilni neurologicznie lub wymagali zwiększania dawek steroidów w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania w celu opanowania objawów ze strony OUN
• Obecność lub historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Obecność lub historia choroby nowotworowej innej niż choroba, która ma być leczona w aktualnym protokole, która została zdiagnozowana i/lub wymaga leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Wyjątki od tego wykluczenia obejmują: całkowicie wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry, łagodne nowotwory złośliwe, które obecnie nie wymagają leczenia, oraz całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu

• Klinicznie istotne, niekontrolowane choroby serca.

  • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
  • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane przez skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 160 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 100 mm Hg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed badaniem przesiewowym
  • Arytmie komorowe
  • Nadkomorowe i węzłowe zaburzenia rytmu niekontrolowane lekami
  • Inne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami
  • QTcF > 480 ms
• Radioterapia klatki piersiowej do pól płucnych ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem INC280 lub pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po toksyczności związanej z radioterapią. W przypadku wszystkich innych miejsc anatomicznych (w tym radioterapii kręgów piersiowych i żeber), radioterapii ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem INC280 lub pacjentów, którzy nie wyzdrowieli po toksyczności związanej z radioterapią. Dozwolona jest paliatywna radioterapia zmian kostnych ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem INC280
• Poważna operacja (np. w obrębie klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy) w ciągu 4 tygodni przed (2 tygodnie w przypadku resekcji przerzutów do mózgu) przed rozpoczęciem INC280 lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej procedury. Chirurgia klatki piersiowej wspomagana wideo (VATS) i mediastinoskopia nie będą liczone jako poważna operacja, a pacjenci mogą zostać włączeni do badania ≥ 1 tydzień po zabiegu

• Pacjenci otrzymujący leczenie lekami, które spełniają jedno z poniższych kryteriów i których nie można przerwać co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia INC280 i na czas trwania badania:

  • Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A4
  • Silne induktory CYP3A4
  • Inhibitory pompy protonowej (PPI)
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie INC280 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka lub zespół złego wchłaniania)
• Niezdolność lub niechęć do połykania tabletek zgodnie ze schematem dawkowania
• Pacjenci otrzymujący niestabilne lub zwiększające się dawki kortykosteroidów. Jeśli pacjenci otrzymują kortykosteroidy z powodu niedoborów endokrynologicznych lub objawów związanych z nowotworem innych niż związane z ośrodkowym układem nerwowym, dawka musi być ustabilizowana (lub zmniejszona) przez co najmniej 5 dni przed podaniem pierwszej dawki INC280
• Pacjenci otrzymujący leczenie jakimkolwiek lekiem przeciwdrgawkowym indukującym enzymy, którego nie można przerwać co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki INC280 i na czas trwania badania. Kwalifikują się pacjenci przyjmujący leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów
• Poprzednie leki przeciwnowotworowe i badane leki w ciągu 4 tygodni lub ≤ 5 x okres półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką INC280. Jeśli poprzednie leczenie było przeciwciałem monoklonalnym, leczenie należy przerwać co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką INC280
• Inne ciężkie, ostre lub przewlekłe stany medyczne lub psychiatryczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania
• Każdy inny stan, który w ocenie Badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego, np.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG
• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas przyjmowania leku i przez 7 dni po zakończeniu leczenia. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:
• Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
• Sterylizacja kobiet (u których wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
• Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tego pacjenta

• Połączenie dowolnych dwóch z poniższych (a+b lub a+c lub b+c):

  • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń ≤ 1%), na przykład hormonalny system terapeutyczny dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna
  • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
  • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
  • W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.
• Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z lub bez histerektomia) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni temu. W przypadku samego usunięcia jajników, dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uznaje się, że nie może ona zajść w ciążę
• Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 7 dni po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny