Kapmatinibi (INC280) -tutkimus NSCLC-potilailla, joilla on MET Exon 14 -muutoksia ja jotka ovat saaneet aiemmin MET-inhibiittoria

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen tietoinen suostumus on hankittava ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä.
• Ikä ≥ 18 vuotta
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, pitkälle edennyt, uusiutuva tai metastaattinen
• MET-eksoni 14 ohittaa muutoksen molekyylitestauksella (paikallinen testaus hyväksytään kelpoisuuden vuoksi; kaikki potilaat saavat vahvistuksen NGS-uudelleenjärjestelymäärityksellä MGH:ssa, mutta tämä tulos ei ole kelpoisuuden kannalta välttämätön; paikallisen molekyylipatologian tulos riittää). Tämä testi voi olla mistä tahansa arkistosta tai tuoreesta näytteestä.
• Hänen on täytynyt olla aiemmin saanut platinaa sisältävää kemoterapiaa edenneen/metastaattisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon, tai hän on kieltäytynyt tällaisesta hoidosta tai olla kelpaamaton sellaiseen hoitoon. Aiemmin platinaa sisältävää neoadjuvanttia/adjuvanttia sisältävää solunsalpaajahoitoa saaneiden potilaiden laskennassa otetaan huomioon, että neoadjuvantti/adjuvanttihoito on saanut aikaisempaa platinaa, mikäli sairaus uusiutui 6 kuukauden sisällä neoadjuvantti/adjuvanttihoidon päättymisestä.
• EGFR- ja ALK-status on tiedettävä kaikilla potilailla, joilla on adenokarsinoomahistologia. Potilaat, joilla on aktivoivia EGFR-mutaatioita tai ALK-translokaatioita, suljetaan pois tästä tutkimuksesta, ellei sairaus ole edennyt kaikilla saatavilla olevilla, näihin muutoksiin kohdistetuilla, hyväksytyillä hoidoilla.
• Vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST 1.1:n määrittelemä leesio. Aiemmin säteilytetyn kohdan leesio voidaan laskea kohdevaurioksi vain, jos säteilytyksen jälkeen on selkeitä merkkejä etenemisestä.
• Heidän on täytynyt saada aikaisempaa MET-estäjää välittömästi edeltävänä hoitona. Aikaisempien hoitolinjojen lukumäärää ei ole rajoitettu, kunhan aikaisempi MET-estäjä on viimeisin hoito.
• Potilaiden on täytynyt toipua kaikista aikaisempiin syöpähoitoihin liittyvistä toksisuuksista asteeseen ≤ 1 (CTCAE v 4.03). Potilaat, joilla on minkä tahansa asteinen hiustenlähtö, voivat osallistua tutkimukseen.

• Potilailla on oltava riittävä elinten toiminta, mukaan lukien seuraavat laboratorioarvot seulontakäynnillä:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ilman kasvutekijätukea
  • Verihiutaleet ≥ 75 x 109/l
  • Hemoglobiini (Hgb) > 9 g/dl
  • Laskettu kreatiniinipuhdistuma (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa) > 45 ml/min
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN, paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, jotka voidaan ottaa mukaan vain, jos kokonaisbilirubiini on ≤ 3,0 x ULN tai suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN
  • Aspartaattitransaminaasi (AST) ≤ 3 x ULN, paitsi potilailla, joilla on maksametastaasseja, jotka ovat mukana, jos ASAT ≤ 5 x ULN
  • Alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 3 x ULN, paitsi potilailla, joilla on maksametastaaseja, jotka otetaan mukaan vain, jos ALAT ≤ 5 x ULN
  • Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 5,0 x ULN
  • Oireeton seerumin amylaasi ≤ luokka 2. Potilailla, joilla on asteen 1 tai asteen 2 seerumin amylaasi tutkimuksen alussa, on varmistettava, ettei heillä ole haimatulehdukseen tai haimavaurioon viittaavia merkkejä ja/tai oireita (esim. kohonnut P-amylaasi, poikkeavia kuvantamislöydöksiä haima jne.)
  • Seerumin lipaasi ≤ ULN

  • Potilaalla tulee olla seuraavat laboratorioarvot laboratorion normaalirajoissa tai korjattu normaaleihin lisäravinteilla seulonnan aikana:

    • kalium
    • Magnesium
    • Fosfori
    • Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiiniin)
• ECOG-suorituskykytila ​​(PS) on 0 tai 1
• Haluaa ja pystyä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa ja laboratoriotutkimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä jollekin INC280:n apuaineelle (krospovidoni, mannitoli, mikrokiteinen selluloosa, povidoni, natriumlauryylisulfaatti, magnesiumstearaatti, kolloidinen piidioksidi ja erilaiset pinnoitteen esiseokset).
• Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka ovat neurologisesti epävakaita tai jotka ovat tarvinneet kasvavia steroidiannoksia kahden viikon aikana ennen tutkimukseen tuloa keskushermoston oireiden hallitsemiseksi
• Karsinomatoottinen aivokalvontulehdus tai sen esiintyminen
• Pahanlaatuisen sairauden olemassaolo tai historia, joka on muu kuin nykyisen protokollan mukaan hoidettava sairaus, joka on diagnosoitu ja/tai vaatinut hoitoa viimeisen kolmen vuoden aikana. Poikkeuksia tähän poissulkemiseen ovat seuraavat: täysin leikatut tyvisolu- ja okasolusyövät, indolentit pahanlaatuiset kasvaimet, jotka eivät tällä hetkellä vaadi hoitoa, ja kaiken tyyppinen kokonaan leikattu in situ karsinooma

• Kliinisesti merkittävät, hallitsemattomat sydänsairaudet.

  • Epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
  • Hallitsematon verenpaine, jonka systolinen verenpaine (SBP) on ≥ 160 mm Hg ja/tai diastolinen verenpaine (DBP) ≥ 100 mm Hg, verenpainelääkityksen kanssa tai ilman. Verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua ennen seulontaa
  • Ventrikulaariset rytmihäiriöt
  • Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä
  • Muut sydämen rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä
  • QTcF > 480 ms
• Keuhkokenttien rintakehän sädehoito ≤ 4 viikkoa ennen INC280:n aloittamista tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet sädehoitoon liittyvistä toksisista vaikutuksista. Kaikissa muissa anatomisissa kohdissa (mukaan lukien rintanikamien ja kylkiluiden sädehoito) sädehoito ≤ 2 viikkoa ennen INC280-hoidon aloittamista tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet sädehoitoon liittyvistä toksisista vaikutuksista. Luuvaurioiden palliatiivinen sädehoito on sallittu ≤ 2 viikkoa ennen INC280-hoidon aloittamista
• Suuri leikkaus (esim. rintakehän, vatsansisäinen tai lantion sisäinen) 4 viikon sisällä (2 viikkoa aivometastaasien resektioon) INC280:n aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista. Videoavusteista rintakehäkirurgiaa (VATS) ja mediastinoskopiaa ei lasketa suureksi leikkaukseksi, ja potilaat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen ≥ 1 viikon kuluttua toimenpiteestä

• Potilaat, jotka saavat hoitoa lääkkeillä, jotka täyttävät yhden seuraavista kriteereistä ja joita ei voida keskeyttää vähintään viikko ennen INC280-hoidon aloittamista ja tutkimuksen ajan:

  • Vahvat ja kohtalaiset CYP3A4:n estäjät
  • Vahvat CYP3A4:n indusoijat
  • Protonipumpun estäjät (PPI)
• GI-toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa INC280:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli tai imeytymishäiriö)
• Ei pysty tai halua niellä tabletteja annostusohjelman mukaisesti
• Potilaat, jotka saavat epävakaita tai kasvavia annoksia kortikosteroideja. Jos potilaat käyttävät kortikosteroideja hormonaalisten häiriötekijöiden tai muiden kuin keskushermostoon liittyvien kasvaimiin liittyvien oireiden vuoksi, annoksen on oltava vakiintunut (tai laskeva) vähintään 5 päivää ennen ensimmäistä INC280-annosta
• Potilaat, jotka saavat hoitoa millä tahansa entsyymejä indusoivalla antikonvulsiivisella lääkkeellä, jonka käyttöä ei voida keskeyttää vähintään 1 viikko ennen ensimmäistä INC280-annosta ja tutkimuksen ajan. Potilaat, jotka käyttävät ei-entsyymejä indusoivia kouristuslääkkeitä, ovat kelvollisia
• Aiemmat syöpälääkkeet ja tutkimuslääkkeet 4 viikon sisällä tai ≤ 5 x aineen puoliintumisaika (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä INC280-annosta. Jos edellinen hoito on monoklonaalinen vasta-aine, hoito on keskeytettävä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä INC280-annosta
• Muut vakavat, akuutit tai krooniset lääketieteelliset tai psykiatriset sairaudet tai laboratoriopoikkeavuudet, jotka voivat tutkijan mielestä lisätä tutkimukseen osallistumiseen liittyvää riskiä tai jotka voivat häiritä tutkimustulosten tulkintaa
• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenetelmien noudattamisen vuoksi, kuten infektio/tulehdus, suolitukos, kyvyttömyys niellä lääkitystä, sosiaaliset/psykologiset ongelmat jne.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään naisiksi, jotka fysiologisesti voivat tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostelun aikana ja 7 päivän ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:
• Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
• Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman sitä) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
• Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Naispuolisten koehenkilöiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla tämän kohteen ainoa kumppani

• Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmä (a+b tai a+c tai b+c):

  • Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen käyttö, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti ≤ 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy
  • Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
  • Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa
  • Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten olisi pitänyt olla vakaana samalla pillerillä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi eivätkä heillä ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukauden luonnollinen (spontaani) kuukautiset, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotoriset oireet historiassa) tai heillä on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (sisältäen tai ilman). kohdunpoisto) tai munanjohdinsidonta vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.
• Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 7 päivää hoidon lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta