Uno studio su Capmatinib (INC280) in pazienti con NSCLC con alterazioni dell'esone 14 di MET che hanno ricevuto in precedenza un inibitore di MET

Criterio di inclusione:

• Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.
• Età ≥ 18 anni
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente, avanzato, ricorrente o metastatico
• Alterazione di skipping dell'esone 14 MET mediante test molecolari (il test locale è accettato per l'idoneità; tutti i pazienti avranno conferma mediante test di riarrangiamento NGS presso MGH ma questo risultato non è necessario per l'idoneità; sarà sufficiente il risultato della patologia molecolare locale). Questo test può provenire da qualsiasi archivio o campione fresco.
• Deve aver ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino per carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato/metastatico o aver rifiutato o non essere idoneo a tale terapia. Una precedente chemioterapia neoadiuvante/adiuvante contenente platino conterà per aver ricevuto in precedenza platino, a condizione che la malattia si sia ripresentata entro 6 mesi dal completamento della terapia neoadiuvante/adiuvante.
• Lo stato di EGFR e ALK deve essere noto in tutti i pazienti con istologia di adenocarcinoma. I pazienti con mutazioni attivanti di EGFR o traslocazioni di ALK sono esclusi da questo studio, a meno che la malattia non sia progredita con tutte le terapie disponibili e approvate mirate a queste alterazioni.
• Almeno una lesione misurabile come definita da RECIST 1.1. Una lesione del sito precedentemente irradiata può essere considerata come lesione bersaglio solo se vi è un chiaro segno di progressione dopo l'irradiazione.
• Deve aver ricevuto un precedente inibitore MET come terapia immediatamente precedente. Non ci sono limiti al numero di linee di terapia precedente fintanto che il precedente inibitore MET è la terapia più recente.
• I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali al grado ≤ 1 (CTCAE v 4.03). I pazienti con qualsiasi grado di alopecia possono entrare nello studio.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi, inclusi i seguenti valori di laboratorio alla visita di screening:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L senza supporto del fattore di crescita
  • Piastrine ≥ 75 x 109/L
  • Emoglobina (Hgb) > 9 g/dL
  • Clearance della creatinina calcolata (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) > 45 ml/min
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che possono essere inclusi solo se bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN o bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN
  • Aspartato transaminasi (AST) ≤ 3 x ULN, ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che sono inclusi se AST ≤ 5 x ULN
  • Alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 x ULN, ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che sono inclusi solo se ALT ≤ 5 x ULN
  • Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 5,0 x ULN
  • Amilasi sierica asintomatica ≤ grado 2. I pazienti con amilasi sierica di grado 1 o 2 all'inizio dello studio devono essere confermati per non avere segni e/o sintomi che suggeriscano pancreatite o danno pancreatico (ad es. pancreas, ecc.)
  • Lipasi sierica ≤ ULN

  • I pazienti devono avere i seguenti valori di laboratorio entro i limiti normali di laboratorio o corretti entro i limiti normali con supplementi durante lo screening:

    • Potassio
    • Magnesio
    • Fosforo
    • Calcio totale (corretto per l'albumina sierica)
• Performance status ECOG (PS) di 0 o 1
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di INC280 (crospovidone, mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone, sodio lauril solfato, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale e varie premiscele di rivestimento).
• Pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) che sono neurologicamente instabili o che hanno richiesto dosi crescenti di steroidi nelle 2 settimane precedenti l'ingresso nello studio per gestire i sintomi del SNC
• Presenza o anamnesi di meningite carcinomatosa
• Presenza o storia di una malattia maligna diversa dalla malattia da trattare nel protocollo attuale che è stata diagnosticata e/o ha richiesto una terapia negli ultimi 3 anni. Le eccezioni a questa esclusione includono quanto segue: tumori della pelle a cellule basali e a cellule squamose completamente resecati, tumori maligni indolenti che attualmente non richiedono trattamento e carcinoma in situ di qualsiasi tipo completamente resecato

• Malattie cardiache clinicamente significative e non controllate.

  • Angina instabile entro 6 mesi prima dello screening
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Ipertensione non controllata definita da una pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi. L'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dello screening
  • Aritmie ventricolari
  • Aritmie sopraventricolari e linfonodali non controllate con farmaci
  • Altre aritmie cardiache non controllate con farmaci
  • QTcF > 480 ms
• Radioterapia toracica a campi polmonari ≤ 4 settimane prima dell'inizio di INC280 o pazienti che non si sono ripresi da tossicità correlate alla radioterapia. Per tutti gli altri siti anatomici (inclusa la radioterapia alle vertebre toraciche e alle costole), radioterapia ≤ 2 settimane prima dell'inizio di INC280 o pazienti che non si sono ripresi dalle tossicità correlate alla radioterapia. È consentita la radioterapia palliativa per lesioni ossee ≤ 2 settimane prima dell'inizio di INC280
• Chirurgia maggiore (ad es. intratoracica, intraddominale o intrapelvica) nelle 4 settimane precedenti (2 settimane per resezione di metastasi cerebrali) all'inizio di INC280 o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura. La chirurgia toracica video-assistita (VATS) e la mediastinoscopia non saranno conteggiate come chirurgia maggiore e i pazienti possono essere arruolati nello studio ≥ 1 settimana dopo la procedura

• Pazienti in trattamento con farmaci che soddisfano uno dei seguenti criteri e che non possono essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento con INC280 e per la durata dello studio:

  • Inibitori forti e moderati di CYP3A4
  • Forti induttori del CYP3A4
  • Inibitori della pompa protonica (IPP)
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di INC280 (ad esempio, malattie ulcerose, nausea incontrollata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento)
• Incapace o riluttante a deglutire le compresse secondo il programma di dosaggio
• Pazienti che ricevono dosi instabili o crescenti di corticosteroidi. Se i pazienti sono in terapia con corticosteroidi per deficit endocrini o sintomi associati al tumore diversi da quelli correlati al SNC, la dose deve essere stata stabilizzata (o diminuita) per almeno 5 giorni prima della prima dose di INC280
• Pazienti in trattamento con qualsiasi anticonvulsivante induttore enzimatico che non può essere interrotto almeno 1 settimana prima della prima dose di INC280 e per la durata dello studio. Sono ammissibili i pazienti che assumono anticonvulsivanti non induttori enzimatici
• Precedenti agenti antitumorali e sperimentali entro 4 settimane o ≤ 5 volte l'emivita dell'agente (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose di INC280. Se il trattamento precedente è un anticorpo monoclonale, il trattamento deve essere interrotto almeno 4 settimane prima della prima dose di INC280
• Altre condizioni mediche o psichiatriche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad esempio infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci, problemi sociali/psicologici, ecc.
• Donne in gravidanza o che allattano, dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo
• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 7 giorni dopo l'interruzione del trattamento. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:
• Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
• Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
• Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto

• Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b o a+c o b+c):

  • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento ≤ 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica
  • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
  • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
  • In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.
• Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile
• I maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 7 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale