Studie kapmatinibu (INC280) u pacientů s NSCLC se změnami MET exonu 14, kteří dříve dostávali inhibitor MET

Kritéria pro zařazení:

• Před jakýmkoliv screeningovým postupem je nutné získat písemný informovaný souhlas.
• Věk ≥ 18 let
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic, pokročilý, recidivující nebo metastatický
• Změna přeskočení MET exonu 14 molekulárním testováním (pro způsobilost je akceptováno místní testování; všichni pacienti budou mít potvrzení NGS-rearrangement assay na MGH, ale tento výsledek není nutný pro způsobilost; postačí výsledek lokální molekulární patologie). Toto testování může být z jakéhokoli archivního nebo čerstvého vzorku.
• Museli již dříve podstoupit chemoterapii obsahující platinu pro pokročilý/metastazující nemalobuněčný karcinom plic nebo takovou léčbu odmítli nebo pro ni nebyli způsobilí. Předchozí neoadjuvantní/adjuvantní chemoterapie obsahující platinu se započítává i po předchozím podání platiny za předpokladu, že se onemocnění recidivovalo do 6 měsíců od dokončení neoadjuvantní/adjuvantní terapie.
• Stav EGFR a ALK musí být znám u všech pacientů s histologií adenokarcinomu. Pacienti s aktivujícími mutacemi EGFR nebo translokacemi ALK jsou z této studie vyloučeni, pokud onemocnění neprogredovalo u všech dostupných schválených terapií zaměřených na tyto změny.
• Alespoň jedna měřitelná léze podle definice v RECIST 1.1. Dříve ozářená léze v místě může být považována za cílovou lézi pouze v případě, že od ozáření existují jasné známky progrese.
• Musí dostávat předchozí inhibitor MET jako bezprostředně předcházející terapii. Počet linií předchozí terapie není omezen, pokud je předchozí MET inhibitor nejnovější terapií.
• Pacienti se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s předchozí protinádorovou terapií na stupeň ≤ 1 (CTCAE v 4.03). Do studie mohou vstoupit pacienti s jakýmkoli stupněm alopecie.

• Pacienti musí mít při screeningové návštěvě adekvátní orgánové funkce včetně následujících laboratorních hodnot:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l bez podpory růstovým faktorem
  • Krevní destičky ≥ 75 x 109/l
  • Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dl
  • Vypočtená clearance kreatininu (pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) > 45 ml/min
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zahrnuti pouze v případě, že celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Aspartáttransamináza (AST) ≤ 3 x ULN, s výjimkou pacientů s jaterními metastázami, kteří jsou zahrnuti, pokud je AST ≤ 5 x ULN
  • Alanin transamináza (ALT) ≤ 3 x ULN, s výjimkou pacientů s jaterními metastázami, kteří jsou zahrnuti pouze v případě, že ALT ≤ 5 x ULN
  • Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 5,0 x ULN
  • Asymptomatická sérová amyláza ≤ stupeň 2. U pacientů se sérovou amylázou 1. nebo 2. stupně na začátku studie musí být potvrzeno, že nemají žádné známky a/nebo symptomy naznačující pankreatitidu nebo poškození pankreatu (např. zvýšená hladina P-amylázy, abnormální nálezy slinivka, atd.)
  • Sérová lipáza ≤ ULN

  • Pacienti musí mít následující laboratorní hodnoty v rámci laboratorních normálních limitů nebo korigované na normální limity pomocí doplňků během screeningu:

    • Draslík
    • Hořčík
    • Fosfor
    • Celkový vápník (upravený na sérový albumin)
• Stav výkonu ECOG (PS) 0 nebo 1
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli pomocnou látku INC280 (krospovidon, mannitol, mikrokrystalická celulóza, povidon, laurylsulfát sodný, stearát hořečnatý, koloidní oxid křemičitý a různé potahové premixy).
• Pacienti se symptomatickými metastázami do centrálního nervového systému (CNS), kteří jsou neurologicky nestabilní nebo u kterých bylo nutné zvýšit dávky steroidů během 2 týdnů před vstupem do studie ke zvládnutí symptomů CNS
• Přítomnost nebo anamnéza karcinomatózní meningitidy
• Přítomnost nebo anamnéza maligního onemocnění jiného než onemocnění, které má být léčeno podle současného protokolu a které bylo diagnostikováno a/nebo vyžadovalo léčbu během posledních 3 let. Výjimky z tohoto vyloučení zahrnují následující: kompletně resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže, indolentní malignity, které v současné době nevyžadují léčbu, a kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu

• Klinicky významné, nekontrolované srdeční choroby.

  • Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před screeningem
  • Infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
  • Nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým krevním tlakem (SBP) ≥ 160 mm Hg a/nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) ≥ 100 mm Hg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní. Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před screeningem
  • Ventrikulární arytmie
  • Supraventrikulární a nodální arytmie nekontrolované medikací
  • Jiná srdeční arytmie nekontrolovaná léky
  • QTcF > 480 ms
• Hrudní radioterapie plicních polí ≤ 4 týdny před zahájením léčby INC280 nebo pacienti, kteří se nezotabili z toxicit souvisejících s radioterapií. Pro všechna ostatní anatomická místa (včetně radioterapie hrudních obratlů a žeber) radioterapie ≤ 2 týdny před zahájením léčby INC280 nebo pacientů, kteří se nezotabili z toxicit souvisejících s radioterapií. Paliativní radioterapie kostních lézí ≤ 2 týdny před zahájením léčby INC280 je povolena
• Velký chirurgický zákrok (např. nitrohrudní, intraabdominální nebo intrapelvický) během 4 týdnů před (2 týdny pro resekci mozkových metastáz) před zahájením INC280 nebo kteří se nezotavili z vedlejších účinků takového postupu. Videoasistovaná hrudní chirurgie (VATS) a mediastinoskopie nebudou počítány jako velký chirurgický výkon a pacienti mohou být zařazeni do studie ≥ 1 týden po výkonu

• Pacienti léčení léky, které splňují jedno z následujících kritérií a které nelze přerušit alespoň 1 týden před zahájením léčby INC280 a po dobu trvání studie:

  • Silné a středně silné inhibitory CYP3A4
  • Silné induktory CYP3A4
  • Inhibitory protonové pumpy (PPI)
• Porucha funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci INC280 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem nebo malabsorpční syndrom)
• Neschopnost nebo ochotu spolknout tablety podle dávkovacího schématu
• Pacienti užívající nestabilní nebo zvyšující se dávky kortikosteroidů. Pokud pacienti užívají kortikosteroidy pro endokrinní deficity nebo symptomy související s nádorem, jiné než související s CNS, dávka musí být stabilizována (nebo klesat) po dobu nejméně 5 dnů před první dávkou INC280
• Pacienti, kteří dostávají léčbu jakýmkoli antikonvulzivum indukujícím enzymy, které nelze přerušit alespoň 1 týden před první dávkou INC280 a po dobu trvání studie. Vhodné jsou pacienti užívající antikonvulziva neindukující enzymy
• Předchozí protirakovinné a zkoumané látky do 4 týdnů nebo ≤ 5 x poločas rozpadu látky (podle toho, co je delší) před první dávkou INC280. Pokud je předchozí léčba monoklonální protilátkou, musí být léčba přerušena alespoň 4 týdny před první dávkou INC280
• Jiné závažné, akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo které mohou narušovat interpretaci výsledků studie
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost spolknout léky, sociální/psychologické problémy atd.
• Těhotné nebo kojící ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG
• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a 7 dní po ukončení léčby. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:
• Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
• Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
• Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem pro tento subjekt

• Kombinace libovolných dvou z následujících (a+b nebo a+c nebo b+c):

  • Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání ≤ 1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce
  • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
  • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
  • V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.
• Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
• Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku během užívání drogy a po dobu 7 dnů po ukončení léčby, a neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom musí používat i muži po vasektomii, aby se zabránilo dodání léku semennou tekutinou