En undersøgelse af Capmatinib (INC280) hos NSCLC-patienter med MET Exon 14-ændringer, som har modtaget tidligere MET-hæmmer

Inklusionskriterier:

• Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle screeningsprocedurer.
• Alder ≥ 18 år
• Histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-småcellet lungekræft, fremskreden, tilbagevendende eller metastatisk
• MET exon 14 springer over ændring ved molekylær testning (lokal test accepteres for berettigelse; alle patienter vil have bekræftelse ved NGS-omlejringsassay ved MGH, men dette resultat er ikke nødvendigt for berettigelse; lokalt molekylært patologisk resultat vil være tilstrækkeligt). Denne test kan være fra ethvert arkiv eller frisk prøve.
• Skal tidligere have modtaget platinholdig kemoterapi for fremskreden/metastatisk ikke-småcellet lungekræft, eller have nægtet eller være ude af stand til at modtage en sådan behandling. Tidligere neoadjuverende/adjuverende platinholdig kemoterapi tæller med at have modtaget tidligere platin, forudsat at sygdommen gentog sig inden for 6 måneder efter afslutning af neoadjuverende/adjuverende behandling.
• EGFR og ALK status skal være kendt hos alle patienter med adenocarcinom histologi. Patienter med aktiverende EGFR-mutationer eller ALK-translokationer er udelukket fra denne undersøgelse, medmindre sygdommen har udviklet sig på alle tilgængelige, godkendte behandlinger rettet mod disse ændringer.
• Mindst én målbar læsion som defineret af RECIST 1.1. En tidligere bestrålet lokalitetslæsion kan kun tælles som en mållæsion, hvis der er tydelige tegn på progression siden bestrålingen.
• Skal have modtaget tidligere MET-hæmmer som deres umiddelbart forudgående behandling. Der er ingen grænser for antallet af linjer med tidligere behandling, så længe tidligere MET-hæmmer er den seneste behandling.
• Patienterne skal være kommet sig fra alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerterapier til grad ≤ 1 (CTCAE v 4.03). Patienter med enhver grad af alopeci får lov til at deltage i undersøgelsen.

• Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion, herunder følgende laboratorieværdier ved screeningsbesøget:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L uden vækstfaktorstøtte
  • Blodplader ≥ 75 x 109/L
  • Hæmoglobin (Hgb) > 9 g/dL
  • Beregnet kreatininclearance (ved hjælp af Cockcroft-Gault formel) > 45 ml/min.
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN, undtagen for patienter med Gilberts syndrom, som kun må inkluderes, hvis total bilirubin ≤ 3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Aspartattransaminase (AST) ≤ 3 x ULN, undtagen for patienter med levermetastaser, som er inkluderet, hvis AST ≤ 5 x ULN
  • Alanintransaminase (ALT) ≤ 3 x ULN, undtagen for patienter med levermetastaser, som kun inkluderes, hvis ALT ≤ 5 x ULN
  • Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 5,0 x ULN
  • Asymptomatisk serumamylase ≤ grad 2. Patienter med grad 1 eller grad 2 serumamylase i begyndelsen af ​​undersøgelsen skal bekræftes ikke at have nogen tegn og/eller symptomer, der tyder på pancreatitis eller pancreasskade (f.eks. forhøjet P-amylase, unormale billeddiagnostiske fund af bugspytkirtel osv.)
  • Serumlipase ≤ ULN

  • Patienter skal have følgende laboratorieværdier inden for laboratoriets normale grænser eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud under screening:

    • Kalium
    • Magnesium
    • Fosfor
    • Total calcium (korrigeret for serumalbumin)
• ECOG-ydeevnestatus (PS) på 0 eller 1
• Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og laboratorieundersøgelser.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i INC280 (crospovidon, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, povidon, natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat, kolloid siliciumdioxid og forskellige belægningspræmixer).
• Patienter med symptomatisk metastaser i centralnervesystemet (CNS), som er neurologisk ustabile eller har krævet stigende doser af steroider inden for de 2 uger før studiestart for at håndtere CNS-symptomer
• Tilstedeværelse eller historie af carcinomatøs meningitis
• Tilstedeværelse eller historie af en anden malign sygdom end sygdom, der skal behandles i den nuværende protokol, og som er blevet diagnosticeret og/eller krævet behandling inden for de seneste 3 år. Undtagelser fra denne udelukkelse omfatter følgende: fuldstændigt resekeret basalcelle- og pladecellehudcancer, indolente maligniteter, der i øjeblikket ikke kræver behandling, og fuldstændigt resekeret carcinom in situ af enhver type

• Klinisk signifikante, ukontrollerede hjertesygdomme.

  • Ustabil angina inden for 6 måneder før screening
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Ukontrolleret hypertension defineret ved et systolisk blodtryk (SBP) ≥ 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller uden antihypertensiv medicin. Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før screening
  • Ventrikulære arytmier
  • Supraventrikulære og nodale arytmier, der ikke kontrolleres med medicin
  • Anden hjertearytmi, der ikke kontrolleres med medicin
  • QTcF > 480 msek
• Thoraxstrålebehandling til lungefelter ≤ 4 uger før påbegyndelse af INC280 eller patienter, der ikke er kommet sig efter strålebehandlingsrelaterede toksiciteter. For alle andre anatomiske steder (inklusive strålebehandling til thoraxhvirvler og ribben), strålebehandling ≤ 2 uger før start af INC280 eller patienter, der ikke er kommet sig efter strålebehandlingsrelaterede toksiciteter. Palliativ strålebehandling af knoglelæsioner ≤ 2 uger før start af INC280 er tilladt
• Større kirurgi (f.eks. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bækken) inden for 4 uger før (2 uger for resektion af hjernemetastaser) til start af INC280, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure. Videoassisteret thoraxkirurgi (VATS) og mediastinoskopi tæller ikke med som større operation, og patienter kan optages i undersøgelsen ≥ 1 uge efter proceduren

• Patienter, der modtager behandling med medicin, der opfylder et af følgende kriterier, og som ikke kan seponeres mindst 1 uge før påbegyndelse af behandling med INC280 og i hele undersøgelsens varighed:

  • Stærke og moderate hæmmere af CYP3A4
  • Stærke inducere af CYP3A4
  • Protonpumpehæmmere (PPI)
• Svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​INC280 signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré eller malabsorptionssyndrom)
• Kan eller vil ikke sluge tabletter i henhold til doseringsplanen
• Patienter, der får ustabile eller stigende doser af kortikosteroider. Hvis patienter er på kortikosteroider for endokrine mangler eller andre tumorassocierede symptomer end CNS-relaterede, skal dosis være stabiliseret (eller faldende) i mindst 5 dage før første dosis INC280
• Patienter, der får behandling med et enzym-inducerende antikonvulsivt middel, som ikke kan seponeres mindst 1 uge før første dosis INC280 og i hele undersøgelsens varighed. Patienter på ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva er berettigede
• Tidligere anticancer- og undersøgelsesmidler inden for 4 uger eller ≤ 5 x halveringstid af midlet (alt efter hvad der er længst) før første dosis INC280. Hvis tidligere behandling er et monoklonalt antistof, skal behandlingen seponeres mindst 4 uger før første dosis INC280
• Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, som efter investigators mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse, eller som kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater
• Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. infektion/betændelse, intestinal obstruktion, ude af stand til at sluge medicin, sociale/psykologiske problemer osv.
• Gravide eller ammende kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil graviditetens ophør, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest
• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 7 dage efter behandlingens ophør. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:
• Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
• Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
• Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne

• Kombination af to af følgende (a+b eller a+c eller b+c):

  • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonprævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate ≤ 1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention
  • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
  • Barrierepræventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
  • I tilfælde af brug af oral prævention bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tog undersøgelsesbehandling.
• Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager medicin og i 7 dage efter behandlingens ophør og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske