Un estudio de capmatinib (INC280) en pacientes con NSCLC con alteraciones del exón 14 de MET que han recibido un inhibidor de MET previo

Criterios de inclusión:

• Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección.
• Edad ≥ 18 años
• Cáncer de pulmón no microcítico confirmado histológica o citológicamente, avanzado, recurrente o metastásico
• Alteración de la omisión del exón 14 de MET mediante pruebas moleculares (se aceptan pruebas locales para la elegibilidad; todos los pacientes tendrán confirmación mediante el ensayo de reordenamiento NGS en el MGH, pero este resultado no es necesario para la elegibilidad; el resultado de la patología molecular local será suficiente). Esta prueba puede ser de cualquier archivo o muestra fresca.
• Debe haber recibido quimioterapia previa que contenga platino para el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado/metastásico, o haber rechazado o no ser elegible para dicha terapia. La quimioterapia previa neoadyuvante/adyuvante que contiene platino contará si ha recibido platino anteriormente, siempre que la enfermedad haya reaparecido dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia neoadyuvante/adyuvante.
• El estado de EGFR y ALK debe conocerse en todos los pacientes con histología de adenocarcinoma. Los pacientes con mutaciones activadoras de EGFR o translocaciones de ALK están excluidos de este estudio, a menos que la enfermedad haya progresado con todas las terapias aprobadas disponibles dirigidas a estas alteraciones.
• Al menos una lesión medible según lo definido por RECIST 1.1. Una lesión en el sitio previamente irradiado solo puede contarse como una lesión diana si hay signos claros de progresión desde la irradiación.
• Debe haber recibido previamente un inhibidor de MET como terapia inmediatamente anterior. No hay límites para el número de líneas de terapia previa siempre que el inhibidor de MET anterior sea la terapia más reciente.
• Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas anteriores hasta un grado ≤ 1 (CTCAE v 4.03). Los pacientes con cualquier grado de alopecia pueden ingresar al estudio.

• Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada, incluidos los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sin soporte de factor de crecimiento
  • Plaquetas ≥ 75 x 109/L
  • Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dL
  • Aclaramiento de creatinina calculado (mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) > 45 ml/min
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN, excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que solo pueden incluirse si la bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN o la bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN
  • Aspartato transaminasa (AST) ≤ 3 x ULN, excepto pacientes con metástasis hepáticas, que se incluyen si AST ≤ 5 x ULN
  • Alanina transaminasa (ALT) ≤ 3 x ULN, excepto pacientes con metástasis hepáticas, que solo se incluyen si ALT ≤ 5 x ULN
  • Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 5,0 x LSN
  • Amilasa sérica asintomática ≤ grado 2. Se debe confirmar que los pacientes con amilasa sérica de grado 1 o grado 2 al comienzo del estudio no presenten signos y/o síntomas que sugieran pancreatitis o lesión pancreática (p. ej., P-amilasa elevada, hallazgos de imagen anormales de páncreas, etc)
  • Lipasa sérica ≤ LSN

  • Los pacientes deben tener los siguientes valores de laboratorio dentro de los límites normales de laboratorio o corregidos dentro de los límites normales con suplementos durante la selección:

    • Potasio
    • Magnesio
    • Fósforo
    • Calcio total (corregido por albúmina sérica)
• Estado funcional ECOG (PS) de 0 o 1
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de INC280 (crospovidona, manitol, celulosa microcristalina, povidona, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y varias premezclas de recubrimiento).
• Pacientes con metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) que son neurológicamente inestables o han requerido dosis crecientes de esteroides en las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio para controlar los síntomas del SNC
• Presencia o antecedentes de meningitis carcinomatosa
• Presencia o antecedentes de una enfermedad maligna distinta de la enfermedad a tratar en el protocolo actual que se haya diagnosticado y/o haya requerido tratamiento en los últimos 3 años. Las excepciones a esta exclusión incluyen lo siguiente: cánceres de piel de células basales y de células escamosas completamente resecados, tumores malignos indolentes que actualmente no requieren tratamiento y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.

• Enfermedades cardíacas clínicamente significativas y no controladas.

  • Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la selección
  • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  • Hipertensión no controlada definida por una Presión Arterial Sistólica (PAS) ≥ 160 mm Hg y/o Presión Arterial Diastólica (PAD) ≥ 100 mm Hg, con o sin medicación antihipertensiva. Se permite el inicio o el ajuste de la(s) medicación(es) antihipertensiva(s) antes de la selección
  • Arritmias ventriculares
  • Arritmias supraventriculares y nodales no controladas con medicación
  • Otras arritmias cardíacas no controladas con medicación
  • QTcF > 480 ms
• Radioterapia torácica a campos pulmonares ≤ 4 semanas antes de comenzar INC280 o pacientes que no se han recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia. Para todos los demás sitios anatómicos (incluida la radioterapia en las vértebras torácicas y las costillas), radioterapia ≤ 2 semanas antes de comenzar INC280 o pacientes que no se han recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia. Se permite radioterapia paliativa para lesiones óseas ≤ 2 semanas antes de iniciar INC280
• Cirugía mayor (p. ej., intratorácica, intraabdominal o intrapélvica) dentro de las 4 semanas previas (2 semanas para la resección de metástasis cerebrales) al inicio de INC280 o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento. La cirugía torácica asistida por video (VATS) y la mediastinoscopia no se contarán como cirugía mayor y los pacientes pueden inscribirse en el estudio ≥ 1 semana después del procedimiento.

• Pacientes que reciben tratamiento con medicamentos que cumplen uno de los siguientes criterios y que no pueden suspenderse al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con INC280 y durante la duración del estudio:

  • Inhibidores fuertes y moderados de CYP3A4
  • Fuertes inductores de CYP3A4
  • Inhibidores de la bomba de protones (IBP)
• Deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de INC280 (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción no controlados)
• No puede o no quiere tragar tabletas según el horario de dosificación
• Pacientes que reciben dosis inestables o crecientes de corticosteroides. Si los pacientes están tomando corticosteroides por deficiencias endocrinas o síntomas asociados con el tumor que no estén relacionados con el SNC, la dosis debe haberse estabilizado (o disminuido) durante al menos 5 días antes de la primera dosis de INC280
• Pacientes que reciben tratamiento con cualquier anticonvulsivo inductor de enzimas que no se puede suspender al menos 1 semana antes de la primera dosis de INC280 y durante la duración del estudio. Los pacientes que toman anticonvulsivos no inductores de enzimas son elegibles
• Agentes anticancerígenos y en investigación previos dentro de las 4 semanas o ≤ 5 veces la vida media del agente (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de INC280. Si el tratamiento anterior es un anticuerpo monoclonal, el tratamiento debe suspenderse al menos 4 semanas antes de la primera dosis de INC280
• Otras afecciones médicas o psiquiátricas graves, agudas o crónicas o anomalías de laboratorio que, en opinión del investigador, puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, por ejemplo, infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos, problemas sociales/psicológicos, etc.
• Mujeres embarazadas o lactantes, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva
• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante 7 días después de suspender el tratamiento. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:
• Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
• Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para los sujetos femeninos en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto.

• Combinación de dos cualquiera de los siguientes (a+b o a+c, o b+c):

  • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla ≤ 1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico
  • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
  • Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
  • En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.
• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o han tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
• Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman la droga y durante 7 días después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal.