A Capmatinib (INC280) vizsgálata MET Exon 14 elváltozásban szenvedő, korábban MET-gátlót kapó NSCLC-betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Minden szűrési eljárás előtt írásos beleegyezést kell kérni.
• Életkor ≥ 18 év
• Szövettani vagy citológiailag igazolt nem kissejtes tüdőrák, előrehaladott, visszatérő vagy áttétes
• A MET 14-es exon kihagyja a molekuláris teszteléssel történő módosítást (helyi tesztelést fogadunk el az alkalmasság szempontjából; minden beteg NGS-átrendeződési teszttel igazolódik MGH-nál, de ez az eredmény nem szükséges az alkalmassághoz; elegendő a lokális molekuláris patológia eredménye). Ez a tesztelés történhet bármilyen archív vagy friss mintából.
• Előrehaladott/áttétes nem-kissejtes tüdőrák miatt platinatartalmú kemoterápiában részesült, vagy visszautasította az ilyen kezelést, vagy alkalmatlannak kell lennie arra. Korábbi neoadjuváns/adjuváns platinatartalmú kemoterápia esetén a platina kezelést megelőzően kapott személyek számítanak, feltéve, hogy a betegség a neoadjuváns/adjuváns terápia befejezését követő 6 hónapon belül kiújult.
• Az EGFR és az ALK státuszát minden adenocarcinoma szövettani vizsgálatban szenvedő betegnél ismerni kell. Az aktiváló EGFR-mutációkkal vagy ALK-transzlokációkkal rendelkező betegeket kizárták ebből a vizsgálatból, kivéve, ha a betegség előrehaladt az összes rendelkezésre álló, jóváhagyott, ezen elváltozásokat célzó terápia mellett.
• Legalább egy mérhető elváltozás a RECIST 1.1-ben meghatározottak szerint. A korábban besugárzott helyi lézió csak akkor számítható célléziónak, ha a besugárzás óta a progresszió egyértelmű jele van.
• Közvetlenül megelőző kezelésként MET-gátlót kellett kapniuk. A korábbi terápia sorainak száma nincs korlátozva, mindaddig, amíg a korábbi MET-inhibitor a legutóbbi terápia.
• A betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábbi rákellenes kezelésekkel kapcsolatos összes toxicitásból ≤ 1-es fokozatig (CTCAE v 4.03). Bármilyen fokú alopeciában szenvedő betegek beléphetnek a vizsgálatba.

• A betegeknek megfelelő szervműködéssel kell rendelkezniük, beleértve a következő laboratóriumi értékeket a szűrővizsgálaton:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l növekedési faktor támogatás nélkül
  • Vérlemezkék ≥ 75 x 109/L
  • Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dl
  • Számított kreatinin-clearance (a Cockcroft-Gault képlet alapján) > 45 ml/perc
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akik csak akkor vehetők figyelembe, ha az összbilirubin ≤ 3,0 x ULN vagy a direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Aszpartát-transzamináz (AST) ≤ 3 x ULN, kivéve a májmetasztázisban szenvedő betegeket, akik akkor szerepelnek, ha az AST ≤ 5 x ULN
  • Alanin transzamináz (ALT) ≤ 3 x ULN, kivéve a májmetasztázisban szenvedő betegeket, akik csak akkor szerepelnek, ha az ALT ≤ 5 x ULN
  • Alkáli foszfatáz (ALP) ≤ 5,0 x ULN
  • Tünetmentes szérumamiláz ≤ 2. fokozat. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat kezdetén 1. vagy 2. fokozatú szérumamiláz áll fenn, meg kell erősíteni, hogy nincsenek hasnyálmirigy-gyulladásra vagy hasnyálmirigy-károsodásra utaló jelek és/vagy tünetek (pl. emelkedett P-amiláz, kóros képalkotó leletek hasnyálmirigy stb.)
  • Szérum lipáz ≤ ULN

  • A betegeknek a következő laboratóriumi értékeknek a laboratóriumi normál határokon belül kell lenniük, vagy a szűrés során kiegészítőkkel a normál határokon belülre kell korrigálni:

    • Kálium
    • Magnézium
    • Foszfor
    • Összes kalcium (szérum albuminra korrigálva)
• Az ECOG teljesítmény állapota (PS) 0 vagy 1
• Hajlandó és képes betartani a tervezett viziteket, kezelési tervet és laboratóriumi vizsgálatokat.

Kizárási kritériumok:

• Az INC280 bármely segédanyagával (kroszpovidon, mannit, mikrokristályos cellulóz, povidon, nátrium-lauril-szulfát, magnézium-sztearát, kolloid szilícium-dioxid és különböző bevonat-premixek) szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.
• Tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisban szenvedő betegek, akik neurológiailag instabilak, vagy akiknek a vizsgálatba való belépés előtti 2 héten belül növekvő szteroid dózisra volt szükségük a központi idegrendszeri tünetek kezelésére
• Karcinómás meningitis jelenléte vagy anamnézisében
• Olyan rosszindulatú betegség jelenléte vagy kórtörténete, amely nem a jelenlegi protokoll szerint kezelendő, és amelyet az elmúlt 3 évben diagnosztizáltak és/vagy kezelést igényeltek. Ez alól kivételt képeznek a következők: teljesen reszekált bazálissejtes és laphámsejtes bőrrák, indolens rosszindulatú daganatok, amelyek jelenleg nem igényelnek kezelést, és teljesen reszekált in situ bármilyen típusú karcinóma

• Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegségek.

  • Instabil angina a szűrést megelőző 6 hónapon belül
  • Szívinfarktus a szűrést megelőző 6 hónapon belül
  • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
  • Nem kontrollált magas vérnyomás, amelyet a szisztolés vérnyomás (SBP) ≥ 160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás (DBP) ≥ 100 Hgmm határozza meg, vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel vagy anélkül. A szűrés előtt megengedett a vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) megkezdése vagy módosítása
  • Kamrai aritmiák
  • Szupraventrikuláris és csomóponti aritmiák nem kontrollálhatók gyógyszeres kezeléssel
  • Egyéb szívritmuszavarok, amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel
  • QTcF > 480 msec
• Mellkasi sugárterápia tüdőmezőkre ≤ 4 héttel az INC280 megkezdése előtt, vagy olyan betegeknél, akik nem gyógyultak meg a sugárterápiával összefüggő toxicitásból. Minden más anatómiai helyen (beleértve a mellkasi csigolyák és a bordák sugárkezelését) sugárkezelés ≤ 2 héttel az INC280 megkezdése előtt, vagy olyan betegeknél, akik nem gyógyultak meg a sugárterápiával összefüggő toxicitásból. A csontsérülések palliatív sugárkezelése ≤ 2 héttel az INC280 megkezdése előtt megengedett
• Nagy műtét (pl. mellkason belüli, hasüregi vagy kismedencei) az INC280 megkezdése előtt 4 héttel (2 héttel az agyi metasztázisok eltávolításához), vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen eljárás mellékhatásaiból. A video-asszisztált mellkasi műtét (VATS) és a mediasztinoszkópia nem számít jelentős műtétnek, és a betegeket a beavatkozás után 1 héttel már be lehet vonni a vizsgálatba.

• Azok a betegek, akik olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amely megfelel az alábbi kritériumok egyikének, és nem szakítható meg legalább 1 héttel az INC280-kezelés megkezdése előtt és a vizsgálat időtartama alatt:

  • A CYP3A4 erős és mérsékelt inhibitorai
  • A CYP3A4 erős induktorai
  • Protonpumpa-gátlók (PPI)
• A GI-funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az INC280 felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés vagy felszívódási zavar szindróma)
• Nem tudja vagy nem akarja lenyelni a tablettákat az adagolási ütemterv szerint
• Instabil vagy növekvő dózisú kortikoszteroidokat kapó betegek. Ha a betegek endokrin hiányosságok vagy nem központi idegrendszeri eredetű, daganathoz kapcsolódó tünetek miatt kortikoszteroidokat szednek, az adagot legalább 5 nappal az INC280 első adagja előtt stabilizálni (vagy csökkenteni) kell.
• Olyan enzim-indukáló görcsoldó kezelésben részesülő betegek, amelyek adását nem lehet abbahagyni legalább 1 héttel az INC280 első adagja előtt, és a vizsgálat időtartama alatt. A nem enzim-indukáló görcsoldókat szedő betegek jogosultak
• Korábbi rákellenes és vizsgálati szerek 4 héten belül vagy a szer felezési idejének ≤ 5-szöröse (amelyik hosszabb) az INC280 első adagja előtt. Ha a korábbi kezelés monoklonális antitest volt, akkor a kezelést legalább 4 héttel az INC280 első adagja előtt meg kell szakítani.
• Egyéb súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapotok vagy laboratóriumi eltérések, amelyek a vizsgáló véleménye szerint növelhetik a vizsgálatban való részvétellel járó kockázatot, vagy zavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését
• Bármilyen egyéb állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja a beteg részvételét a klinikai vizsgálatban biztonsági megfontolások vagy a klinikai vizsgálati eljárások betartása miatt, pl. fertőzés/gyulladás, bélelzáródás, gyógyszerlenyelés képtelensége, szociális/pszichológiai problémák stb.
• Terhes vagy szoptató nők, akiknél a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív hCG laboratóriumi teszt igazol
• Fogamzóképes korú nők: minden olyan nő, aki fiziológiásan képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaz az adagolás során és a kezelés abbahagyását követő 7 napig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:
• Teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
• Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta
• Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazektómizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie

• A következők bármelyikének kombinációja (a+b vagy a+c vagy b+c):

  • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatásúak (a sikertelenség aránya ≤ 1%), például hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormon fogamzásgátlás
  • Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése
  • A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal
  • Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Menopauza utáni és nem fogamzóképes nőknek tekintendők, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoea volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkoruknak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórtörténetben), vagy műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át (egy vagy anélküli). méheltávolítás) vagy petevezeték-lekötés legalább hat héttel ezelőtt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.
• Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és a kezelés abbahagyása után 7 napig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. Az óvszert vasectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztül történő bejutását