Een studie van capmatinib (INC280) bij NSCLC-patiënten met MET Exon 14-veranderingen die eerder een MET-remmer hebben gekregen

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan screeningprocedures.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Histologisch of cytologisch bevestigde niet-kleincellige longkanker, gevorderd, recidiverend of metastatisch
• MET exon 14-overslaande wijziging door moleculaire testen (lokale testen worden geaccepteerd om in aanmerking te komen; alle patiënten krijgen bevestiging door NGS-herschikkingsassay bij MGH, maar dit resultaat is niet nodig om in aanmerking te komen; resultaat van lokale moleculaire pathologie is voldoende). Deze test kan afkomstig zijn uit elk archief of nieuw monster.
• Moet eerder platinabevattende chemotherapie hebben gekregen voor gevorderde/gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, of hebben geweigerd of niet in aanmerking komen voor een dergelijke therapie. Eerdere neoadjuvante/adjuvante platinabevattende chemotherapie telt mee als eerder platina is ontvangen, op voorwaarde dat de ziekte terugkeert binnen 6 maanden na voltooiing van de neoadjuvante/adjuvante therapie.
• De EGFR- en ALK-status moeten bekend zijn bij alle patiënten met adenocarcinoomhistologie. Patiënten met activerende EGFR-mutaties of ALK-translocaties zijn uitgesloten van deze studie, tenzij de ziekte is gevorderd met alle beschikbare, goedgekeurde therapieën die op deze veranderingen zijn gericht.
• Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST 1.1. Een eerder bestraalde laesie mag alleen als doellaesie worden geteld als er sinds de bestraling duidelijk tekenen van progressie zijn.
• Moet eerdere MET-remmer hebben gekregen als hun onmiddellijk voorafgaande therapie. Er zijn geen grenzen aan het aantal lijnen van eerdere therapie, zolang de eerdere MET-remmer de meest recente therapie is.
• Patiënten moeten hersteld zijn van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën tot graad ≤ 1 (CTCAE v 4.03). Patiënten met elke graad van alopecia mogen deelnemen aan het onderzoek.

• Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben, inclusief de volgende laboratoriumwaarden bij het screeningsbezoek:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L zonder groeifactorondersteuning
  • Bloedplaatjes ≥ 75 x 109/L
  • Hemoglobine (Hgb) > 9 g/dL
  • Berekende creatinineklaring (met behulp van Cockcroft-Gault-formule) > 45 ml/min
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN, behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die mogen alleen geïncludeerd worden als totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN of direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN
  • Aspartaattransaminase (ASAT) ≤ 3 x ULN, behalve voor patiënten met levermetastasen, die worden geïncludeerd als ASAT ≤ 5 x ULN
  • Alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3 x ULN, behalve patiënten met levermetastasen, die worden alleen geïncludeerd als ALAT ≤ 5 x ULN
  • Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 5,0 x ULN
  • Asymptomatisch serumamylase ≤ graad 2. Van patiënten met serumamylase graad 1 of graad 2 aan het begin van het onderzoek moet worden bevestigd dat ze geen tekenen en/of symptomen hebben die wijzen op pancreatitis of pancreasletsel (bijv. verhoogde P-amylase, abnormale alvleesklier, enz.)
  • Serumlipase ≤ ULN

  • Patiënten moeten tijdens de screening de volgende laboratoriumwaarden binnen de normale laboratoriumwaarden hebben of gecorrigeerd tot binnen de normale limieten met supplementen:

    • Potassium
    • Magnesium
    • Fosfor
    • Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine)
• ECOG-prestatiestatus (PS) van 0 of 1
• Bereid en in staat om geplande bezoeken, behandelplan en laboratoriumtests na te leven.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van INC280 (crospovidon, mannitol, microkristallijne cellulose, povidon, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide en verschillende coating premixen).
• Patiënten met symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die neurologisch onstabiel zijn of die in de 2 weken voorafgaand aan het begin van de studie toenemende doses steroïden nodig hadden om CZS-symptomen te beheersen
• Aanwezigheid of geschiedenis van carcinomateuze meningitis
• Aanwezigheid of geschiedenis van een andere kwaadaardige ziekte dan de ziekte die volgens het huidige protocol moet worden behandeld en die in de afgelopen 3 jaar is gediagnosticeerd en/of waarvoor therapie nodig was. Uitzonderingen op deze uitsluiting zijn onder meer: ​​volledig gereseceerde basaalcel- en plaveiselcelcarcinomen, indolente maligniteiten waarvoor momenteel geen behandeling nodig is, en volledig gereseceerd carcinoom in situ van welk type dan ook

• Klinisch significante, ongecontroleerde hartziekten.

  • Instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan screening
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een systolische bloeddruk (SBP) ≥ 160 mm Hg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 100 mm Hg, met of zonder antihypertensiva. Het starten of aanpassen van bloeddrukverlagende medicatie(s) is voorafgaand aan de screening toegestaan
  • Ventriculaire aritmieën
  • Supraventriculaire en nodale aritmieën die niet onder controle zijn met medicatie
  • Andere hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met medicatie
  • QTcF > 480 msec
• Thoracale radiotherapie van longvelden ≤ 4 weken voorafgaand aan het starten van INC280 of patiënten die niet hersteld zijn van radiotherapiegerelateerde toxiciteiten. Voor alle andere anatomische locaties (inclusief radiotherapie van borstwervels en ribben), radiotherapie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van INC280 of patiënten die niet hersteld zijn van radiotherapiegerelateerde toxiciteiten. Palliatieve radiotherapie voor botlaesies ≤ 2 weken voor aanvang van INC280 is toegestaan
• Grote operatie (bijv. intrathoracaal, intra-abdominaal of intra-bekken) binnen 4 weken voorafgaand aan de start van INC280 (2 weken voor resectie van hersenmetastasen) of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure. Video-geassisteerde thoracale chirurgie (VATS) en mediastinoscopie worden niet meegeteld als grote chirurgie en patiënten kunnen ≥ 1 week na de procedure worden opgenomen in het onderzoek

• Patiënten die worden behandeld met medicijnen die aan een van de volgende criteria voldoen en die niet kunnen worden stopgezet ten minste 1 week voor aanvang van de behandeling met INC280 en voor de duur van het onderzoek:

  • Sterke en matige remmers van CYP3A4
  • Sterke inductoren van CYP3A4
  • Protonpompremmers (PPI)
• Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van INC280 aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree of malabsorptiesyndroom)
• Niet in staat of niet bereid om tabletten door te slikken volgens het doseringsschema
• Patiënten die onstabiele of toenemende doses corticosteroïden krijgen. Als patiënten corticosteroïden gebruiken voor endocriene deficiënties of tumorgerelateerde symptomen anders dan CZS-gerelateerd, moet de dosis gedurende ten minste 5 dagen vóór de eerste dosis INC280 gestabiliseerd (of verlaagd) zijn
• Patiënten die worden behandeld met een enzyminducerend anticonvulsivum dat niet kan worden stopgezet ten minste 1 week vóór de eerste dosis INC280 en voor de duur van het onderzoek. Patiënten die niet-enzyminducerende anticonvulsiva gebruiken, komen in aanmerking
• Eerdere middelen tegen kanker en middelen in onderzoek binnen 4 weken of ≤ 5 x de halfwaardetijd van het middel (welke van de twee het langst is) vóór de eerste dosis INC280. Als de eerdere behandeling een monoklonaal antilichaam is, moet de behandeling ten minste 4 weken vóór de eerste dosis INC280 worden gestaakt.
• Andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen die naar de mening van de onderzoeker het risico van deelname aan het onderzoek kunnen verhogen, of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van de klinische studieprocedures, bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet in staat om medicatie te slikken, sociale/psychologische problemen, enz.
• Zwangere of zogende vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende 7 dagen na het stoppen van de behandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:
• Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
• Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
• Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die proefpersoon

• Combinatie van twee van de volgende (a+b of a+c, of b+c):

  • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage ≤ 1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie
  • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
  • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma of cervicaal/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
  • In het geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan.
• Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. hysterectomie) of afbinden van de eileiders minstens zes weken geleden. Alleen in het geval van ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
• Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 7 dagen na het stoppen van de behandeling, en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend