Um estudo do capmatinibe (INC280) em pacientes com NSCLC com alterações do MET Exon 14 que receberam inibidores do MET anteriormente

Critério de inclusão:

• O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer procedimento de triagem.
• Idade ≥ 18 anos
• Câncer de pulmão de células não pequenas confirmado histologicamente ou citologicamente, avançado, recorrente ou metastático
• Alteração de salto do exon 14 do MET por teste molecular (o teste local é aceito para elegibilidade; todos os pacientes terão confirmação por ensaio de rearranjo NGS no MGH, mas esse resultado não é necessário para elegibilidade; o resultado da patologia molecular local será suficiente). Este teste pode ser de qualquer arquivo ou amostra fresca.
• Deve ter recebido anteriormente quimioterapia contendo platina para câncer de pulmão de células não pequenas avançado/metastático, ou ter recusado ou ser inelegível para tal terapia. A quimioterapia contendo platina neoadjuvante/adjuvante anterior contará como tendo recebido platina anterior, desde que a doença tenha recorrido dentro de 6 meses após a conclusão da terapia neoadjuvante/adjuvante.
• O status de EGFR e ALK deve ser conhecido em todos os pacientes com histologia de adenocarcinoma. Pacientes com mutações ativadoras de EGFR ou translocações de ALK são excluídos deste estudo, a menos que a doença tenha progredido em todas as terapias disponíveis e aprovadas direcionadas a essas alterações.
• Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1. Uma lesão no local previamente irradiada só pode ser contada como uma lesão-alvo se houver sinal claro de progressão desde a irradiação.
• Deve ter recebido inibidor de MET como terapia imediatamente anterior. Não há limites para o número de linhas de terapia prévia, desde que o inibidor de MET anterior seja a terapia mais recente.
• Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores para grau ≤ 1 (CTCAE v 4.03). Pacientes com qualquer grau de alopecia podem entrar no estudo.

• Os pacientes devem ter função orgânica adequada, incluindo os seguintes valores laboratoriais na consulta de triagem:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sem suporte de fator de crescimento
  • Plaquetas ≥ 75 x 109/L
  • Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dL
  • Depuração de creatinina calculada (usando a fórmula de Cockcroft-Gault) > 45 mL/min
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert, que só podem ser incluídos se bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN ou bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN
  • Aspartato transaminase (AST) ≤ 3 x LSN, exceto para pacientes com metástase hepática, que são incluídos se AST ≤ 5 x LSN
  • Alanina transaminase (ALT) ≤ 3 x LSN, exceto para pacientes com metástase hepática, que só são incluídos se ALT ≤ 5 x LSN
  • Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 5,0 x LSN
  • Amilase sérica assintomática ≤ grau 2. Pacientes com amilase sérica grau 1 ou 2 no início do estudo devem ser confirmados para não apresentar sinais e/ou sintomas sugestivos de pancreatite ou lesão pancreática (por exemplo, P-amilase elevada, achados de imagem anormais de pâncreas, etc.)
  • Lipase sérica ≤ LSN

  • Os pacientes devem ter os seguintes valores laboratoriais dentro dos limites normais de laboratório ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos durante a triagem:

    • Potássio
    • Magnésio
    • Fósforo
    • Cálcio total (corrigido para albumina sérica)
• Status de desempenho ECOG (PS) de 0 ou 1
• Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento e exames laboratoriais.

Critério de exclusão:

• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes do INC280 (crospovidona, manitol, celulose microcristalina, povidona, lauril sulfato de sódio, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal e várias pré-misturas de revestimento).
• Pacientes com metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) que são neurologicamente instáveis ​​ou necessitaram de doses crescentes de esteróides nas 2 semanas anteriores à entrada no estudo para controlar os sintomas do SNC
• Presença ou história de meningite carcinomatosa
• Presença ou história de uma doença maligna diferente da doença a ser tratada no protocolo atual que foi diagnosticada e/ou necessitou de terapia nos últimos 3 anos. Exceções a esta exclusão incluem o seguinte: câncer de pele basocelular e espinocelular completamente ressecado, malignidades indolentes que atualmente não requerem tratamento e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo

• Doenças cardíacas não controladas clinicamente significativas.

  • Angina instável dentro de 6 meses antes da triagem
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Hipertensão não controlada definida por pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mm Hg, com ou sem medicação anti-hipertensiva. É permitido iniciar ou ajustar a(s) medicação(ões) anti-hipertensiva(s) antes da triagem
  • Arritmias ventriculares
  • Arritmias supraventriculares e nodais não controladas com medicamentos
  • Outras arritmias cardíacas não controladas com medicamentos
  • QTcF > 480 ms
• Radioterapia torácica para campos pulmonares ≤ 4 semanas antes de iniciar o INC280 ou pacientes que não se recuperaram de toxicidades relacionadas à radioterapia. Para todos os outros locais anatômicos (incluindo radioterapia para vértebras torácicas e costelas), radioterapia ≤ 2 semanas antes de iniciar o INC280 ou pacientes que não se recuperaram de toxicidades relacionadas à radioterapia. A radioterapia paliativa para lesões ósseas ≤ 2 semanas antes do início do INC280 é permitida
• Cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica) dentro de 4 semanas antes (2 semanas para ressecção de metástases cerebrais) para iniciar o INC280 ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento. A cirurgia torácica videoassistida (VATS) e a mediastinoscopia não serão contadas como cirurgia de grande porte e os pacientes podem ser incluídos no estudo ≥ 1 semana após o procedimento

• Pacientes recebendo tratamento com medicamentos que atendem a um dos seguintes critérios e que não podem ser descontinuados pelo menos 1 semana antes do início do tratamento com INC280 e durante o estudo:

  • Inibidores fortes e moderados do CYP3A4
  • Fortes indutores de CYP3A4
  • Inibidores da bomba de prótons (IBP)
• Comprometimento da função GI ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de INC280 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia ou síndrome de má absorção)
• Incapaz ou sem vontade de engolir os comprimidos de acordo com o esquema de dosagem
• Pacientes recebendo doses instáveis ​​ou crescentes de corticosteroides. Se os pacientes estiverem tomando corticosteroides para deficiências endócrinas ou sintomas associados a tumores que não sejam relacionados ao SNC, a dose deve ter sido estabilizada (ou diminuída) por pelo menos 5 dias antes da primeira dose de INC280
• Pacientes recebendo tratamento com qualquer anticonvulsivante indutor de enzima que não pode ser descontinuado pelo menos 1 semana antes da primeira dose de INC280 e durante o estudo. Pacientes em uso de anticonvulsivantes não indutores enzimáticos são elegíveis
• Agentes anticancerígenos e em investigação anteriores dentro de 4 semanas ou ≤ 5 x meia-vida do agente (o que for mais longo) antes da primeira dose de INC280. Se o tratamento anterior for um anticorpo monoclonal, o tratamento deve ser descontinuado pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de INC280
• Outras condições médicas ou psiquiátricas graves, agudas ou crônicas ou anormalidades laboratoriais que, na opinião do investigador, possam aumentar o risco associado à participação no estudo ou que possam interferir na interpretação dos resultados do estudo
• Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos, questões sociais/psicológicas, etc.
• Mulheres grávidas ou lactantes, onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 7 dias após a interrupção do tratamento. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:
• Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
• Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
• Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para indivíduos do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse indivíduo

• Combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b ou a+c, ou b+c):

  • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha ≤ 1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica
  • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
  • Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
  • Em caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.
• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou se tiverem ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar
• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando drogas e por 7 dias após a interrupção do tratamento e não devem ter filhos nesse período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de impedir a liberação da droga via fluido seminal