Eine Studie zu Capmatinib (INC280) bei NSCLC-Patienten mit MET-Exon-14-Veränderungen, die zuvor einen MET-Inhibitor erhalten haben

Einschlusskriterien:

• Vor jedem Screening-Verfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.
• Alter ≥ 18 Jahre
• Histologisch oder zytologisch bestätigter nichtkleinzelliger Lungenkrebs, fortgeschritten, rezidivierend oder metastasierend
• MET-Exon-14-Skipping-Veränderung durch molekulare Tests (lokale Tests werden für die Eignung akzeptiert; alle Patienten erhalten eine Bestätigung durch einen NGS-Rearrangement-Assay am MGH, aber dieses Ergebnis ist für die Eignung nicht erforderlich; das Ergebnis der lokalen molekularen Pathologie reicht aus). Diese Tests können anhand jeder archivierten oder frischen Probe durchgeführt werden.
• Muss zuvor eine platinhaltige Chemotherapie gegen fortgeschrittenen/metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs erhalten haben oder eine solche Therapie abgelehnt haben oder für sie nicht geeignet sein. Eine vorherige neoadjuvante/adjuvante platinhaltige Chemotherapie wird berücksichtigt, wenn die Patientin zuvor Platin erhalten hat, sofern die Krankheit innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der neoadjuvanten/adjuvanten Therapie erneut aufgetreten ist.
• Der EGFR- und ALK-Status muss bei allen Patienten mit Adenokarzinom-Histologie bekannt sein. Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen sind von dieser Studie ausgeschlossen, es sei denn, die Krankheit ist bei allen verfügbaren, zugelassenen Therapien, die auf diese Veränderungen abzielen, fortgeschritten.
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1. Eine zuvor bestrahlte Läsion kann nur dann als Zielläsion gezählt werden, wenn seit der Bestrahlung klare Anzeichen einer Progression vorliegen.
• Muss als unmittelbar vorangegangene Therapie zuvor einen MET-Inhibitor erhalten haben. Die Anzahl der vorangegangenen Therapielinien ist unbegrenzt, solange der vorangegangene MET-Inhibitor die letzte Therapie ist.
• Die Patienten müssen sich von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien bis zum Grad ≤ 1 (CTCAE v 4.03) erholt haben. Patienten mit Alopezie jeglichen Grades dürfen an der Studie teilnehmen.

• Die Patienten müssen beim Screening-Besuch über eine ausreichende Organfunktion verfügen, einschließlich der folgenden Laborwerte:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ohne Wachstumsfaktorunterstützung
  • Blutplättchen ≥ 75 x 109/L
  • Hämoglobin (Hgb) > 9 g/dl
  • Berechnete Kreatinin-Clearance (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) > 45 ml/min
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, die nur eingeschlossen werden dürfen, wenn Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Aspartattransaminase (AST) ≤ 3 x ULN, außer bei Patienten mit Lebermetastasen, die eingeschlossen werden, wenn AST ≤ 5 x ULN
  • Alanintransaminase (ALT) ≤ 3 x ULN, außer bei Patienten mit Lebermetastasen, die nur eingeschlossen werden, wenn ALT ≤ 5 x ULN
  • Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 5,0 x ULN
  • Asymptomatische Serumamylase ≤ Grad 2. Bei Patienten mit Serumamylase vom Grad 1 oder 2 zu Beginn der Studie muss bestätigt werden, dass sie keine Anzeichen und/oder Symptome aufweisen, die auf eine Pankreatitis oder eine Pankreasschädigung hinweisen (z. B. erhöhte P-Amylase, abnormale Bildgebungsbefunde). Bauchspeicheldrüse usw.)
  • Serumlipase ≤ ULN

  • Die folgenden Laborwerte der Patienten müssen innerhalb der Labornormalgrenzen liegen oder während des Screenings mit Nahrungsergänzungsmitteln auf die Normalgrenzen korrigiert werden:

    • Kalium
    • Magnesium
    • Phosphor
    • Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin)
• ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0 oder 1
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe von INC280 (Crospovidon, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Povidon, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid und verschiedene Beschichtungsvormischungen).
• Patienten mit symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die neurologisch instabil sind oder innerhalb der 2 Wochen vor Studienbeginn steigende Steroiddosen zur Behandlung der ZNS-Symptome benötigten
• Vorliegen oder Vorgeschichte einer karzinomatösen Meningitis
• Vorliegen oder Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung als der im aktuellen Protokoll zu behandelnden Erkrankung, die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert wurde und/oder eine Therapie erforderte. Zu den Ausnahmen von diesem Ausschluss zählen: vollständig resezierter Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut, indolente maligne Erkrankungen, die derzeit keiner Behandlung bedürfen, und vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art

• Klinisch bedeutsame, unkontrollierte Herzerkrankungen.

  • Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • Vorgeschichte einer dokumentierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Blutdruck (SBP) ≥ 160 mm Hg und/oder einen diastolischen Blutdruck (DBP) ≥ 100 mm Hg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. Die Einführung oder Anpassung blutdrucksenkender Medikamente ist vor dem Screening zulässig
  • Ventrikuläre Arrhythmien
  • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die nicht medikamentös kontrolliert werden können
  • Andere Herzrhythmusstörungen, die nicht medikamentös kontrolliert werden können
  • QTcF > 480 ms
• Thoraxbestrahlung von Lungenfeldern ≤ 4 Wochen vor Beginn von INC280 oder Patienten, die sich nicht von strahlentherapiebedingten Toxizitäten erholt haben. Für alle anderen anatomischen Stellen (einschließlich Strahlentherapie an Brustwirbeln und Rippen): Strahlentherapie ≤ 2 Wochen vor Beginn von INC280 oder Patienten, die sich nicht von strahlentherapiebedingten Toxizitäten erholt haben. Eine palliative Strahlentherapie bei Knochenläsionen ≤ 2 Wochen vor Beginn von INC280 ist zulässig
• Größere chirurgische Eingriffe (z. B. intrathorakal, intraabdominal oder intrapelvin) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit INC280 (2 Wochen für die Resektion von Hirnmetastasen) oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben. Videoassistierte Thoraxchirurgie (VATS) und Mediastinoskopie werden nicht als größere Operation gezählt und Patienten können ≥ 1 Woche nach dem Eingriff in die Studie aufgenommen werden

• Patienten, die eine Behandlung mit Medikamenten erhalten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen und die nicht mindestens 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit INC280 und für die Dauer der Studie abgesetzt werden können:

  • Starke und mäßige Inhibitoren von CYP3A4
  • Starke Induktoren von CYP3A4
  • Protonenpumpenhemmer (PPI)
• Beeinträchtigung der GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Absorption von INC280 erheblich verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Malabsorptionssyndrom)
• Unfähig oder nicht willens, Tabletten gemäß Dosierungsplan zu schlucken
• Patienten, die instabile oder steigende Dosen von Kortikosteroiden erhalten. Wenn Patienten wegen endokriner Defizite oder tumorassoziierter Symptome, die nicht mit dem ZNS in Zusammenhang stehen, Kortikosteroide einnehmen, muss die Dosis vor der ersten Dosis von INC280 mindestens 5 Tage lang stabilisiert (oder verringert) worden sein
• Patienten, die eine Behandlung mit einem enzyminduzierenden Antikonvulsivum erhalten, das nicht mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis von INC280 und für die Dauer der Studie abgesetzt werden kann. Patienten, die nicht enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen, sind berechtigt
• Frühere Krebsmedikamente und Prüfpräparate innerhalb von 4 Wochen oder ≤ 5 x Halbwertszeit des Wirkstoffs (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis von INC280. Handelt es sich bei der vorherigen Behandlung um einen monoklonalen Antikörper, muss die Behandlung mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis von INC280 abgebrochen werden
• Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung klinischer Studienverfahren kontraindizieren würde, z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, soziale/psychische Probleme usw.
• Schwangere oder stillende Frauen, wobei Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Einnahme und für 7 Tage nach Beendigung der Behandlung hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:
• Völlige Abstinenz (sofern dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person vereinbar ist). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
• Sterilisation der Frau (chirurgische bilaterale Oophorektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine anschließende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde
• Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Bei weiblichen Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein

• Kombination aus zwei der folgenden Elemente (a+b oder a+c oder b+c):

  • Verwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate ≤ 1 %), zum Beispiel Hormonvaginalring oder transdermale Hormonverhütung
  • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS)
  • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
  • Im Falle einer oralen Empfängnisverhütung sollten Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mindestens drei Monate lang die gleiche Pille stabil eingenommen haben.
• Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgerecht, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) hatten oder sich einer chirurgischen bilateralen Oophorektomie (mit oder ohne) unterzogen haben Hysterektomie) oder Tubenligatur vor mindestens sechs Wochen. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Frau erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus durch eine anschließende Hormonspiegelbeurteilung bestätigt wurde
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Arzneimittels und für 7 Tage nach Beendigung der Behandlung ein Kondom und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Auch bei Männern, denen eine Vasektomie unterzogen wurde, ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern