En studie av Capmatinib (INC280) hos NSCLC-pasienter med MET Exon 14-endringer som har mottatt tidligere MET-hemmer

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke må innhentes før eventuelle screeningprosedyrer.
• Alder ≥ 18 år
• Histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-småcellet lungekreft, avansert, tilbakevendende eller metastatisk
• MET-ekson 14 hopper over endring ved molekylær testing (lokal testing er akseptert for kvalifisering; alle pasienter vil ha bekreftelse ved NGS-omorganiseringsanalyse ved MGH, men dette resultatet er ikke nødvendig for kvalifisering; lokalt molekylær patologiresultat vil være tilstrekkelig). Denne testingen kan være fra et hvilket som helst arkiv eller fersk prøve.
• Må ha mottatt platinaholdig kjemoterapi tidligere for avansert/metastatisk ikke-småcellet lungekreft, eller ha nektet eller være ikke kvalifisert for slik behandling. Tidligere neoadjuvant/adjuvant platinaholdig kjemoterapi vil telle å ha mottatt tidligere platina, forutsatt at sykdommen gjentok seg innen 6 måneder etter fullført neoadjuvant/adjuvant behandling.
• EGFR- og ALK-status må være kjent hos alle pasienter med adenokarsinomhistologi. Pasienter med aktiverende EGFR-mutasjoner eller ALK-translokasjoner er ekskludert fra denne studien, med mindre sykdommen har utviklet seg på alle tilgjengelige, godkjente terapier rettet mot disse endringene.
• Minst én målbar lesjon som definert av RECIST 1.1. En tidligere bestrålet lesjon på stedet kan bare regnes som en mållesjon hvis det er tydelige tegn på progresjon siden bestrålingen.
• Må ha mottatt MET-hemmer som umiddelbart forutgående behandling. Det er ingen grenser for antall linjer med tidligere behandling så lenge tidligere MET-hemmer er den nyeste behandlingen.
• Pasienter må ha kommet seg etter all toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger til grad ≤ 1 (CTCAE v 4.03). Pasienter med hvilken som helst grad av alopecia får delta i studien.

• Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon inkludert følgende laboratorieverdier ved screeningbesøket:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L uten vekstfaktorstøtte
  • Blodplater ≥ 75 x 109/L
  • Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dL
  • Beregnet kreatininclearance (ved bruk av Cockcroft-Gault formel) > 45 ml/min.
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN, bortsett fra pasienter med Gilberts syndrom, som kun kan inkluderes hvis total bilirubin ≤ 3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Aspartattransaminase (AST) ≤ 3 x ULN, bortsett fra pasienter med levermetastaser, som inkluderes hvis AST ≤ 5 x ULN
  • Alanintransaminase (ALT) ≤ 3 x ULN, bortsett fra pasienter med levermetastaser, som bare inkluderes hvis ALT ≤ 5 x ULN
  • Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 5,0 x ULN
  • Asymptomatisk serumamylase ≤ grad 2. Pasienter med grad 1 eller grad 2 serumamylase ved begynnelsen av studien må bekreftes å ikke ha noen tegn og/eller symptomer som tyder på pankreatitt eller pankreasskade (f.eks. forhøyet P-amylase, unormale bildediagnostiske funn av bukspyttkjertelen, etc.)
  • Serumlipase ≤ ULN

  • Pasienter må ha følgende laboratorieverdier innenfor laboratoriets normale grenser eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd under screening:

    • Kalium
    • Magnesium
    • Fosfor
    • Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin)
• ECOG-ytelsesstatus (PS) på 0 eller 1
• Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan og laboratorietester.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i INC280 (krospovidon, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, povidon, natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat, kolloidalt silisiumdioksid og ulike beleggpremikser).
• Pasienter med symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) som er nevrologisk ustabile eller har krevd økende doser av steroider innen 2 uker før studiestart for å håndtere CNS-symptomer
• Tilstedeværelse eller historie med karsinomatøs meningitt
• Tilstedeværelse eller historie med en annen ondartet sykdom enn sykdom som skal behandles i henhold til gjeldende protokoll som har blitt diagnostisert og/eller nødvendig terapi i løpet av de siste 3 årene. Unntak fra denne eksklusjonen inkluderer følgende: fullstendig resekert basalcelle- og plateepitelhudkreft, indolente maligniteter som foreløpig ikke krever behandling, og fullstendig reseksjonert karsinom in situ av enhver type

• Klinisk signifikante, ukontrollerte hjertesykdommer.

  • Ustabil angina innen 6 måneder før screening
  • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening
  • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
  • Ukontrollert hypertensjon definert av et systolisk blodtrykk (SBP) ≥ 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller uten antihypertensiv medisin. Start eller justering av antihypertensiv medisin(er) er tillatt før screening
  • Ventrikulære arytmier
  • Supraventrikulære og nodale arytmier som ikke kontrolleres med medisiner
  • Annen hjertearytmi som ikke kontrolleres med medisiner
  • QTcF > 480 msek
• Thoraxstrålebehandling til lungefelt ≤ 4 uker før oppstart av INC280 eller pasienter som ikke har kommet seg etter strålebehandlingsrelaterte toksisiteter. For alle andre anatomiske steder (inkludert strålebehandling av brystvirvler og ribben), strålebehandling ≤ 2 uker før oppstart av INC280 eller pasienter som ikke har blitt friske etter strålebehandlingsrelaterte toksisiteter. Palliativ strålebehandling for beinlesjoner ≤ 2 uker før oppstart av INC280 er tillatt
• Større kirurgi (f.eks. intra-thorax, intraabdominal eller intra-bekken) innen 4 uker før (2 uker for reseksjon av hjernemetastaser) for å starte INC280 eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre. Videoassistert thoraxkirurgi (VATS) og mediastinoskopi vil ikke bli regnet som større kirurgi og pasienter kan inkluderes i studien ≥ 1 uke etter inngrepet

• Pasienter som mottar behandling med medisiner som oppfyller ett av følgende kriterier og som ikke kan seponeres minst 1 uke før behandlingsstart med INC280 og i løpet av studiens varighet:

  • Sterke og moderate hemmere av CYP3A4
  • Sterke induktorer av CYP3A4
  • Protonpumpehemmere (PPI)
• Nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av INC280 betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré eller malabsorpsjonssyndrom)
• Kan ikke eller vil ikke svelge tabletter i henhold til doseringsplanen
• Pasienter som får ustabile eller økende doser kortikosteroider. Hvis pasienter tar kortikosteroider for endokrine mangler eller andre tumorassosierte symptomer enn CNS-relaterte, må dosen ha vært stabilisert (eller reduseres) i minst 5 dager før første dose INC280
• Pasienter som får behandling med et enzyminduserende antikonvulsivt middel som ikke kan seponeres minst 1 uke før første dose av INC280, og så lenge studien varer. Pasienter på ikke-enzym-induserende antikonvulsiva er kvalifisert
• Tidligere anti-kreft og undersøkelsesmidler innen 4 uker eller ≤ 5 x halveringstid av midlet (det som er lengst) før første dose av INC280. Hvis tidligere behandling er et monoklonalt antistoff, må behandlingen seponeres minst 4 uker før første dose INC280
• Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som etter etterforskerens mening kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene
• Enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer, f.eks. infeksjon/betennelse, tarmobstruksjon, manglende evne til å svelge medisiner, sosiale/psykologiske problemer, etc.
• Gravide eller ammende kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest
• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i 7 dager etter avsluttet behandling. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:
• Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
• Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
• Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige forsøkspersoner i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for det emnet

• Kombinasjon av to av følgende (a+b eller a+c, eller b+c):

  • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate ≤ 1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon
  • Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
  • Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (membran eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille
  • Ved bruk av p-piller bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling.
• Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. I tilfelle av ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder
• Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 7 dager etter avsluttet behandling, og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske