Исследование капматиниба (INC280) у пациентов с НМРЛ с изменениями экзона 14 MET, ранее получавших ингибитор MET

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие должно быть получено до проведения любых процедур скрининга.
• Возраст ≥ 18 лет
• Гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого, прогрессирующий, рецидивирующий или метастатический
• Экзон 14 MET пропускает изменение при молекулярном тестировании (местное тестирование допускается для соответствия требованиям; все пациенты будут иметь подтверждение с помощью анализа реаранжировки NGS в MGH, но этот результат не является обязательным для соответствия требованиям; будет достаточно результата локальной молекулярной патологии). Это тестирование может быть из любого архивного или свежего образца.
• Должен пройти предшествующую химиотерапию, содержащую платину, по поводу распространенного/метастатического немелкоклеточного рака легкого, либо отказаться от такой терапии или не иметь права на нее. Предшествующая неоадъювантная/адъювантная химиотерапия, содержащая препараты платины, будет учитываться при условии, что заболевание рецидивировало в течение 6 месяцев после завершения неоадъювантной/адъювантной терапии.
• Статус EGFR и ALK должен быть известен у всех пациентов с гистологическим исследованием аденокарциномы. Пациенты с активирующими мутациями EGFR или транслокациями ALK исключаются из этого исследования, если только заболевание не прогрессирует на всех доступных, одобренных методах лечения, направленных на эти изменения.
• По крайней мере одно измеримое поражение согласно RECIST 1.1. Раннее облученное поражение может считаться целевым поражением только в том случае, если после облучения имеются явные признаки прогрессирования.
• Должен быть получен предшествующий ингибитор MET в качестве непосредственно предшествующей терапии. Количество линий предшествующей терапии не ограничено, если предшествующая терапия ингибитором МЕТ является самой последней терапией.
• Пациенты должны оправиться от всех видов токсичности, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, до степени ≤ 1 (CTCAE v 4.03). К участию в исследовании допускаются пациенты с любой степенью алопеции.

• У пациентов должна быть адекватная функция органов, включая следующие лабораторные показатели во время скринингового визита:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л без поддержки фактора роста
  • Тромбоциты ≥ 75 x 109/л
  • Гемоглобин (Hgb) > 9 г/дл
  • Расчетный клиренс креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) > 45 мл/мин.
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены только в том случае, если общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН или прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН
  • Аспартаттрансаминаза (АСТ) ≤ 3 x ВГН, за исключением пациентов с метастазами в печень, которые включаются, если АСТ ≤ 5 x ВГН
  • Аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 3 x ВГН, за исключением пациентов с метастазами в печень, которые включены только в том случае, если АЛТ ≤ 5 x ВГН
  • Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 5,0 x ВГН
  • Бессимптомная сывороточная амилаза ≤ 2 степени. У пациентов с сывороточной амилазой 1 или 2 степени в начале исследования должно быть подтверждено отсутствие признаков и/или симптомов, предполагающих панкреатит или повреждение поджелудочной железы (например, повышенный уровень Р-амилазы, аномальные результаты визуализации поджелудочная железа и др.)
  • Липаза сыворотки ≤ ВГН

  • Пациенты должны иметь следующие лабораторные показатели в пределах нормы лаборатории или скорректированные до нормы с добавками во время скрининга:

    • Калий
    • Магний
    • Фосфор
    • Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин)
• Статус производительности ECOG (PS) 0 или 1
• Желание и возможность соблюдать запланированные визиты, план лечения и лабораторные анализы.

Критерий исключения:

• Пациенты с известной гиперчувствительностью к любому из вспомогательных веществ INC280 (кросповидон, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, лаурилсульфат натрия, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния и различные премиксы для покрытия).
• Пациенты с симптоматическими метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), которые неврологически нестабильны или которым требуется увеличение дозы стероидов в течение 2 недель до включения в исследование для лечения симптомов ЦНС.
• Наличие или история карциноматозного менингита
• Наличие или история злокачественного заболевания, отличного от заболевания, подлежащего лечению в текущем протоколе, которое было диагностировано и/или требовало лечения в течение последних 3 лет. Исключения из этого исключения включают следующее: полностью резецированный базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи, индолентные злокачественные новообразования, которые в настоящее время не требуют лечения, и полностью резецированный рак in situ любого типа.

• Клинически значимые, неконтролируемые пороки сердца.

  • Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга
  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥ 100 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них. Начало или корректировка антигипертензивного препарата (препаратов) разрешены до скрининга
  • Желудочковые аритмии
  • Наджелудочковые и узловые аритмии, не контролируемые медикаментозно
  • Другая сердечная аритмия, не купируемая лекарствами
  • QTcF > 480 мс
• Торакальная лучевая терапия легочных полей за ≤ 4 недель до начала INC280 или у пациентов, которые не оправились от токсичности, связанной с лучевой терапией. Для всех других анатомических областей (включая лучевую терапию грудных позвонков и ребер) лучевая терапия ≤ 2 недель до начала INC280 или пациенты, которые не оправились от токсичности, связанной с лучевой терапией. Разрешена паллиативная лучевая терапия при поражениях костей ≤ 2 недель до начала INC280.
• Крупная хирургия (например, внутригрудная, внутрибрюшная или внутритазовая) в течение 4 недель (2 недели для резекции метастазов в головной мозг) до начала INC280 или те, кто не оправился от побочных эффектов такой процедуры. Видеоассистированная торакальная хирургия (VATS) и медиастиноскопия не будут считаться серьезной операцией, и пациенты могут быть включены в исследование через ≥ 1 недели после процедуры.

• Пациенты, получающие лечение препаратами, которые соответствуют одному из следующих критериев и прием которых нельзя прекратить по крайней мере за 1 неделю до начала лечения INC280 и на время исследования:

  • Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4
  • Сильные индукторы CYP3A4
  • Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
• Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию INC280 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или синдром мальабсорбции)
• Неспособность или нежелание глотать таблетки в соответствии с графиком дозирования
• Пациенты, получающие нестабильные или увеличивающиеся дозы кортикостероидов. Если пациенты принимают кортикостероиды по поводу эндокринной недостаточности или связанных с опухолью симптомов, не связанных с ЦНС, доза должна быть стабилизирована (или снижена) в течение как минимум 5 дней до первой дозы INC280.
• Пациенты, получающие лечение любым противосудорожным средством, индуцирующим ферменты, которое нельзя прекратить по крайней мере за 1 неделю до первой дозы INC280 и на время исследования. Пациенты, получающие противосудорожные препараты, не вызывающие ферментов, имеют право
• Предыдущие противораковые и исследуемые агенты в течение 4 недель или ≤ 5 x период полувыведения агента (в зависимости от того, что больше) до первой дозы INC280. Если предыдущее лечение представляет собой моноклональные антитела, то лечение необходимо прекратить как минимум за 4 недели до первой дозы INC280.
• Другие тяжелые, острые или хронические медицинские или психические состояния или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность глотать лекарство, социальные/психологические проблемы и т. д.
• Беременные или кормящие женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ
• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и в течение 7 дней после прекращения лечения. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:
• Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
• Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.

• Комбинация любых двух из следующих (a+b или a+c, или b+c):

  • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимую эффективность (частота неудач ≤ 1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
  • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
  • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
  • В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Женщины считаются находящимися в постменопаузе и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или если им была проведена хирургическая двусторонняя овариэктомия (с или без гистерэктомия) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
• Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 7 дней после прекращения лечения, и не должны быть отцами в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.