CLL患者におけるイブルチニブ＋ベネトクラクス＋オビヌツズマブの試験 (CLL2-GiVe)
Tp53欠失（17p-）および/または変異を伴う未治療の慢性リンパ性白血病（Cll）の身体的に適合または不適合の患者におけるイブルチニブとベネトクラクスとオビヌツズマブの前向き非盲検多施設第II相試験
調査の概要
詳細な説明
TP53 欠失 (17p-) および/または変異を伴う慢性リンパ性白血病 (CLL) は予後不良です。 フルダラビンベースのレジメン、アレムツズマブ、ベンダムスチン単独、またはリツキシマブ、レナリドマイド、またはオファツムマブとの併用など、過去 10 年間にさまざまな治療戦略がテストされてきましたが、いずれも成功の説得力のある証拠はありません。 例えば、適合CLL患者に対する標準的な一次治療としてFCRレジメンを使用した場合、17p欠失を有する患者の5%(22人中1人)のみが完全奏効(CR)を示し、患者の40%は12時点で疾患の進行がありませんでした。 CLL8 試験で数か月。 イブルチニブなどのブルトンチロシンキナーゼ (BTK) 阻害剤のような新しい薬剤は、再発または難治性の CLL 患者に有望な結果を示していますが、17p 欠失を伴う CLL 患者の転帰は他のサブグループよりも劣っています。 CLL11 試験では、クロラムブシルと併用した場合、リツキシマブと比較して、GA-101 (オビヌツズマブ) の有効性が大幅に改善されることが明らかになりました。 さらに、BCL2 拮抗薬のベネトクラクス (以前の GDC-0199/ABT-199) は、再発/難治性 CLL 患者の単剤として試験され、用量制限毒性として腫瘍溶解症候群で顕著な活性を示しました。 その結果、現在の試験では、TP53 欠失 (17p-) および/または変異を有する CLL 患者の第一選択治療として、オビヌツズマブ、イブルチニブ、およびベネトクラクスからなる併用レジメン (「GIVe」レジメン) をテストし、その有効性を実証することを目的としています。満たされていない医療ニーズが最も高い人口。
この研究の主な目的は、TP53 欠失 (17p-) および/または変異を有し、治療を必要とする未治療の CLL 患者における GIVe レジメンの有効性を評価することです。
このため、サイクル 15 (d1; 最終的な再ステージング) での CR 率が有効性の主要なパラメーターとして使用されます。 CR 率は、CR を達成した患者の割合、または治療開始から 15 サイクル (d1; 最終的な再病期診断) までに (iwCLL 基準に従って) 最良の反応として骨髄 (CRi) の回復が不完全な状態で CR を達成した患者の割合として定義されます。
レジメンの有効性は、12サイクルの治療後に無増悪患者の割合（無PD率）、全奏効率（ORR）、最小残存病変（MRD）、全生存率の評価によってさらに評価されます。以下に概説するように、エンドポイントをイベントする他の時間。
この研究のさらなる副次的な目的は、イブルチニブ、ベネトクラクス、およびオビヌツズマブの安全性を評価することです。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Dresden、ドイツ、01307
- BAG Onkologische Gemeinschaftspraxis
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Essen、ドイツ、45147
- Universitätsklinikum Essen
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Freiburg、ドイツ、79106
- Universitatsklinikum Freiburg
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Heidelberg、ドイツ、69120
- Universitatsklinikum Heidelberg
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Homburg / Saar、ドイツ、66421
- Universitatsklinikum des Saarlandes
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Kiel、ドイツ、24105
- Universitatsklinikum Schleswig-Holstein
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Köln、ドイツ、50937
- Universitätsklinikum Köln
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Mainz、ドイツ、55131
- Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
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München、ドイツ、80804
- Klinikum Schwabing
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Rostock、ドイツ、18057
- Unimedizin Rostock
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Ulm、ドイツ、89081
- Universitätsklinikum Ulm
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- iwCLL 基準に従って CLL を記録している、測定可能な疾患 (5x109 を超えるリンパ球増加症、および/または身体検査および/または身体検査によって評価された器官肥大によるリンパ節の触知および測定可能)
- -被験者は未治療のCLLを持っている必要があります。つまり、以前の化学療法、抗体療法、または非化学療法剤（BTK、PI3K、BCL2阻害剤など）はありません）。 自己免疫現象のための局所照射または短期間（最大1か月）のコルチコステロイド治療は許可されています
- -被験者はTP53欠失（17p-）および/または変異（骨髄または末梢血）を持っている必要があり、既存のローカルテスト結果はウルムの中央研究所によって確認されています
- -iwCLL基準に従って治療を必要とするCLL（「活動性疾患」）
- ECOG≦2
- -Cockcroft and Gaultの修正式に従って計算された、または24時間の採尿後に直接測定されたクレアチニンクリアランス≥50 ml /分
- -総ビリルビン≦2倍、AST、およびALT≦3倍で示される適切な肝機能患者のCLLまたはギルバート症候群に直接起因する場合を除き、施設のULN値
- ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス > 2 の心臓血管障害なし。クラス 2 は、安静時の快適さとして定義されますが、適度な身体活動は呼吸困難、狭心症の痛み、または疲労を引き起こします。
-適切な骨髄機能（CLLに直接起因する場合を除き、BM検査が必要）：
- ANC ≥ 1000/μl または
- -基礎となるCLLに起因する場合、ANC <1000 / µl（スクリーニング後に成長因子サポートが投与される場合があります）
- 血小板 > 30.000/μl (基礎となる CLL に直接起因する場合を除く)
- -ヘモグロビン≥8g / dl（基礎となるCLLに直接起因する場合を除く）
-B型肝炎の血清学的検査が陰性（すなわち -HBsAg陰性および抗HBc陰性、HBV DNAのPCRが陰性の場合、抗HBc陽性の患者が含まれる可能性があります）登録前6週間以内のC型肝炎RNA検査陰性およびHIV検査陰性。
[HBsAg 陰性/抗 HBc 陽性で、血清 HBV DNA が検出されない患者は、検出下限が 10 WHO IU/mL のリアルタイム PCR 定量アッセイにより、HBV DNA を (毎月) 綿密に監視する必要があります。オビヌツズマブによる最後の治療サイクルから少なくとも 24 か月後まで。 HBV DNA 検査が陽性になった場合、患者は先制的にヌクレオシド類似体で治療する必要があります。 ラミブジン) をオビヌツズマブによる治療の最後のサイクルから 24 か月間使用するか、管理のために胃腸科医に紹介する]
- 年齢 18 歳以上
- -平均余命は6ヶ月以上
- -研究訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件を順守できる必要があります
- -書面によるインフォームドコンセントを提供し、研究プロトコル手順を遵守することができ、喜んで
除外基準:
- CLLの変換（つまり リヒター形質転換、前リンパ球性白血病）
- 目、耳、鼻、喉、喉頭の器官系を除く、CIRSの定義によって評価された1つ以上の個々の器官/システム障害スコア4
- -既知の中枢神経系（CNS）の関与
- PMLの既往歴のある患者
-研究への参加前の過去2年間のCLL以外のアクティブな悪性腫瘍、例外：
- 適切に治療された子宮頸部上皮内がん
- 適切に治療された皮膚の基底細胞がんまたは限局性扁平上皮がん
- -以前の悪性腫瘍が閉じ込められ、外科的に切除された（または他のモダリティで治療された）治癒目的で、スクリーニング時に寛解している
- -登録前28日以内に治験薬を妨害する薬剤の使用
- 全身治療を必要とする制御されていない感染症
- -ヒト化またはマウスモノクローナル抗体に対する重度の注入関連反応の病歴、および/またはマウス製品に対する既知の感受性またはアレルギー、またはキサンチンオキシダーゼおよびラスブリカーゼまたはグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症に対するアレルギー
次の薬による治療が必要です。
- 治験薬の初回投与前 7 日以内: 抗腫瘍目的でプレドニゾロン 20 mg を超えるステロイド療法なし; CYP3A阻害剤（例： フルコナゾール、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、ワルファリンまたはフェンプロクモン);強力な CYP3A 誘導物質 (リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピンなど) はありません。
- 治験薬の初回投与前 3 日以内: グレープフルーツまたはグレープフルーツ製品;セビリアオレンジ（マーマレードを含む）;スターフルーツ。
- -登録前6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴
- 妊婦および授乳中の母親
次の場合を除き、妊娠可能な妊娠可能な男性または女性：
- 外科的に無菌または閉経の開始後2年以上
- -2つの非常に効果的な避妊法（パールインデックス<1）を使用する意思がある 研究治療中および研究治療終了後18か月間。
- 登録の少なくとも28日前に生ワクチンによる予防接種
- 法律上の無能力
- 規制または裁判所の命令により施設に収容された囚人または被験者
- 治験依頼者または治験責任医師に依存している者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：オビヌツズマブ、イブルチニブ、ベネトクラクス
オビヌツズマブ i.v.: サイクル 1 (3000 mg)、サイクル 2-6 (1000 mg) イブルチニブ (錠剤): サイクル 1-15 (毎日 420 mg) ベネトクラクス (錠剤): サイクル 1 (最後の 7 日間、毎日 20 mg)、サイクル 2 (50 mg から 400 mg に増加) サイクル 3-12 (1 日 400 mg)
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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完全奏効（CR）率
時間枠：導入療法開始後15サイクル（1サイクル＝28日）の1日目
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導入療法開始後15サイクル（1サイクル＝28日）の1日目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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PDフリー料金
時間枠：336日まで
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12 サイクルの治療後に無増悪患者の割合 (無 PD 率)
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336日まで
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全体の回答率
時間枠：1176日まで
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全奏効率（ORR）（完全奏効（CR）、骨髄の不完全な回復を伴う完全奏効（CRi）、部分奏効（PR）、およびリンパ球増多を伴うPRを達成したすべての患者を含む）
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1176日まで
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ORR
時間枠：1008日目（＝維持治療終了時）
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維持治療終了後のORR
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1008日目（＝維持治療終了時）
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MRDレベル
時間枠：次の日: 252、336、393、381、および 393 日目の骨髄
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MRD レベル（サイクル 9 後、サイクル 12 後、サイクル 15 の開始時（d1）、サイクル 36 の開始時（d1）に末梢血、およびサイクル 15 の開始時に骨髄で測定）
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次の日: 252、336、393、381、および 393 日目の骨髄
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：1176日まで
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無増悪生存期間 (PFS)
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1176日まで
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イベントフリーサバイバル (EFS)
時間枠：1176日まで
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イベントフリーサバイバル (EFS)
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1176日まで
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全生存期間 (OS)
時間枠：1176日まで
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全生存期間 (OS)
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1176日まで
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（臨床的）CR/CRi、PRの患者における奏効期間
時間枠：1176日まで
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（臨床的）CR/CRi、PRの患者における奏効期間
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1176日まで
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次の CLL 治療までの時間 (TTNT)
時間枠：1176日まで
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次の CLL 治療までの時間 (TTNT)
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1176日まで
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無治療生存期間 (TFS)
時間枠：1176日まで
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無治療生存期間 (TFS)
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1176日まで
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CLLのその後の治療
時間枠：1176日まで
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治療への反応を含む、CLLのその後の治療の評価（地固めとしてまたは再発時に同種SCTを受ける割合を含む）
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1176日まで
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安全性パラメーター (有害事象 (AE) および特別に関心のある有害事象 (AESI) の種類、頻度、重症度、およびそれらと試験治療との関係)
時間枠：1176日まで
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1176日まで
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リヒターの変換の発生
時間枠：1176日まで
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リヒターの変換の発生
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1176日まで
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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