CLL 환자에서 Ibrutinib + Venetoclax + Obinutuzumab의 임상시험 (CLL2-GiVe)
Tp53 결손(17p-) 및/또는 돌연변이가 있는 이전에 치료받지 않은 만성 림프구성 백혈병(Cll)이 있는 신체적으로 적합하거나 적합하지 않은 환자를 대상으로 한 이브루티닙 + 베네토클락스 + 오비누투주맙의 전향적, 공개 라벨, 다기관 2상 시험
연구 개요
상세 설명
TP53 결실(17p-) 및/또는 돌연변이가 있는 만성 림프구성 백혈병(CLL)은 예후가 좋지 않습니다. 지난 10년 동안 플루다라빈 기반 요법, 알렘투주맙, 벤다무스틴 단독 또는 리툭시맙, 레날리도마이드 또는 오파투무맙과 같은 다양한 치료 전략이 테스트되었지만 성공에 대한 설득력 있는 증거는 없습니다. 예를 들어, 적합성 CLL 환자를 위한 표준 1차 치료로서 FCR 요법을 사용할 경우, 17p 결손 환자의 5%(22명 중 1명)만이 완전 반응(CR)을 보였고 환자의 40%는 12세에 질병 진행이 없었습니다. CLL8 평가판에서 몇 달. 이브루티닙과 같은 BTK(Bruton's Tyrosin Kinase) 억제제와 같은 새로운 약제는 재발성 또는 불응성 CLL 환자에서 유망한 결과를 보였지만 17p 결실이 있는 CLL 환자의 결과는 다른 하위 그룹보다 열등했습니다. CLL11 시험은 GA-101(obinutuzumab)이 Chlorambucil과 병용했을 때 rituximab과 비교하여 인상적인 효능 개선을 보여주었습니다. 더욱이, 재발성/불응성 CLL 환자에서 단일 제제로 시험된 BCL2 길항제인 베네토클락스(이전의 GDC-0199/ABT-199)는 용량 제한 독성으로서 종양 용해 증후군에 현저한 활성을 보였다. 결과적으로, 현재 시험은 TP53 결실(17p-) 및/또는 돌연변이가 있는 CLL 환자의 1차 치료로서 오비누투주맙, 이브루티닙 및 베네토클락스("GIVe" 요법)로 구성된 병용 요법을 테스트할 예정입니다. 충족되지 않은 의료 수요가 가장 높은 인구.
이 연구의 주요 목적은 TP53 결실(17p-) 및/또는 돌연변이가 있고 치료가 필요한 이전에 치료되지 않은 CLL 환자에서 GIVe 요법의 효능을 평가하는 것입니다.
이를 위해 주기 15(d1; 최종 재병기결정)의 CR 비율이 효능에 대한 1차 매개변수로 사용됩니다. CR 비율은 치료 시작부터 15주기(d1; 최종 병기 재조정)까지 최상의 반응(iwCLL 기준에 따름)으로서 CR 또는 골수의 불완전 회복(CRi)이 있는 CR을 달성한 환자의 비율로 정의됩니다.
요법의 효능은 12주기의 치료 후 질병 진행이 없는 환자의 비율(PD가 없는 비율), 전체 반응률(ORR), 최소 잔여 질병(MRD) 및 전체 생존뿐만 아니라 아래에 설명된 대로 이벤트 종점까지의 다른 시간.
이 연구의 추가 2차 목표는 이브루티닙, 베네토클락스 및 오비누투주맙의 안전성을 평가하는 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Dresden, 독일, 01307
- BAG Onkologische Gemeinschaftspraxis
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Essen, 독일, 45147
- Universitätsklinikum Essen
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Freiburg, 독일, 79106
- Universitätsklinikum Freiburg
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Heidelberg, 독일, 69120
- Universitätsklinikum Heidelberg
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Homburg / Saar, 독일, 66421
- Universitatsklinikum des Saarlandes
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Kiel, 독일, 24105
- Universitatsklinikum Schleswig-Holstein
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Köln, 독일, 50937
- Universitätsklinikum Köln
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Mainz, 독일, 55131
- Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
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München, 독일, 80804
- Klinikum Schwabing
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Rostock, 독일, 18057
- Unimedizin Rostock
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Ulm, 독일, 89081
- Universitätsklinikum Ulm
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- iwCLL 기준에 따라 문서화된 CLL, 측정 가능한 질병(림프구증가증 > 5x109 및/또는 신체 검사 및/또는 신체 검사로 평가된 기관비대에 의해 만져지고 측정 가능한 림프절)
- 피험자는 치료되지 않은 CLL이 있어야 합니다. 즉, 이전에 화학요법, 항체 요법 또는 비화학요법제(BTK, PI3K, BCL2 억제제 또는 유사)가 없어야 합니다. 자가면역 현상에 대한 국소 방사선 조사 또는 단기간(최대 1개월) 코르티코스테로이드 치료 허용
- 피험자는 TP53 결실(17p-) 및/또는 돌연변이(골수 또는 말초 혈액에서)가 있어야 하며, Ulm에 있는 중앙 실험실에서 기존의 로컬 테스트 결과가 확인되었습니다.
- iwCLL 기준에 따라 치료가 필요한 CLL("활성 질환")
- ECOG ≤ 2
- Cockcroft 및 Gault의 수정된 공식에 따라 계산되거나 24시간 소변 수집 후 직접 측정된 크레아티닌 청소율 ≥ 50 ml/min
- 환자의 CLL 또는 길버트 증후군에 직접 기인하지 않는 한 총 빌리루빈 ≤ 2 x, AST 및 ALT ≤ 3 x 기관 ULN 값으로 표시되는 적절한 간 기능
- New York Heart Association(NYHA) Class > 2의 심혈관 장애 없음. Class 2는 휴식 시 편안함으로 정의되지만 적당한 신체 활동은 호흡곤란, 협심증 통증 또는 피로를 유발합니다.
적절한 골수 기능(CLL에 직접 기인하지 않는 한, BM 검사가 필요함):
- ANC ≥ 1000/µl 또는
- ANC < 1000/µl, 기본 CLL에 기인한 경우(선별 검사 후 성장 인자 지원이 시행될 수 있음)
- 혈소판 > 30.000/µl(기본 CLL에 직접 기인하지 않는 한)
- 헤모글로빈 ≥ 8g/dl(기본 CLL에 직접 기인하지 않는 한)
B형 간염에 대한 혈청학적 검사 음성(즉, HBsAg 음성 및 항-HBc 음성, HBV DNA에 대한 PCR이 음성인 경우 항-HBc 양성 환자가 포함될 수 있음) 등록 전 6주 이내에 C형 간염 RNA에 대한 음성 검사 및 HIV 검사 음성.
[혈청 HBV DNA가 검출되지 않는 HBsAg 음성/항-HBc 양성인 환자는 10 WHO IU/mL 정도의 검출 하한선으로 실시간 PCR 정량 분석으로 HBV DNA를 면밀히(매월) 모니터링해야 합니다. 오비누투주맙으로 마지막 치료 주기 후 최소 24개월까지. HBV DNA 분석이 양성이면 환자는 뉴클레오사이드 유사체(즉, lamivudine)을 오비누투주맙으로 치료한 마지막 주기 후 24개월 동안 또는 관리를 위해 위장병 전문의에게 의뢰해야 합니다.]
- 만 18세 이상
- 기대 수명 ≥ 6개월
- 연구 방문 일정 및 기타 프로토콜 요구 사항을 준수할 수 있어야 합니다.
- 서면 동의서를 제공하고 연구 프로토콜 절차를 준수할 수 있고 의향이 있는 자
제외 기준:
- CLL의 변환(즉, 리히터 형질전환, 전림프구성 백혈병)
- 눈, 귀, 코, 인후 및 후두 장기 시스템을 제외하고 CIRS 정의에 의해 평가된 하나 이상의 개별 장기/시스템 장애 점수 4
- 알려진 중추신경계(CNS) 침범
- PML 병력이 있는 환자
다음을 제외하고 연구 시작 전 지난 2년 이내에 CLL 이외의 활동성 악성 종양:
- 적절하게 치료된 자궁경부 자궁내막암
- 적절하게 치료된 피부의 기저 세포 암종 또는 국소 편평 세포 암종
- 이전의 악성 종양이 제한되어 있고 치료 목적으로 외과적으로 절제된(또는 다른 양식으로 치료된) 스크리닝 시 관해 상태
- 등록 전 28일 이내에 연구 약물을 방해하는 제제의 사용
- 전신 치료가 필요한 통제되지 않은 감염
- 인간화 항체 또는 쥐 단클론 항체에 대한 심각한 주입 관련 반응 및/또는 쥐 제품에 대한 알려진 민감성 또는 알레르기 또는 크산틴 옥시다제 및 라스부리카제 또는 포도당-6-인산 탈수소효소 결핍에 대한 알레르기의 병력
다음 약물 치료가 필요합니다.
- 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내: 항신생물 의도를 위한 20mg 프레드니솔론보다 높은 스테로이드 요법 없음; CYP3A 억제제 없음(예: 플루코나졸, 케토코나졸, 클라리트로마이신, 와파린 또는 펜프로쿠몬); 강력한 CYP3A 유도제(예: 리팜핀, 페니토인 또는 카르바마제핀) 없음,
- 연구 약물의 첫 번째 투여 전 3일 이내: 자몽 또는 자몽 제품; 세비야 오렌지(마멀레이드 포함); 스타 과일.
- 등록 전 6개월 이내에 뇌졸중 또는 두개내출혈의 병력
- 임산부 및 수유부
다음과 같은 경우를 제외하고 가임 가능성이 있는 가임 남성 또는 여성:
- 외과적 불임 또는 폐경 시작 후 ≥ 2년
- 연구 치료 중 및 연구 치료 종료 후 18개월 동안 두 가지 매우 효과적인 피임 방법(진주 지수 <1)을 사용할 의향이 있습니다.
- 등록 최소 28일 전에 생백신으로 예방접종
- 법적 무능력
- 규제 또는 법원 명령에 의해 수용된 수감자 또는 피험자
- 후원자 또는 조사자에게 의존하는 사람
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 오비누투주맙, 이브루티닙, 베네토클락스
Obinutuzumab i.v.: 주기 1(3000mg), 주기 2-6(1000mg) Ibrutinib(정제): 주기 1-15(매일 420mg) Venetoclax(정제): 주기 1(지난 7일 동안 매일 20mg), 주기 2 (50mg에서 400mg으로 증가) 주기 3-12(매일 400mg)
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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완전 응답(CR) 비율
기간: 유도 요법 시작 후 15주기의 1일(1주기 = 28일)
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유도 요법 시작 후 15주기의 1일(1주기 = 28일)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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PD 프리 요금
기간: 최대 336일
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12주기의 치료 후 질병 진행이 없는 환자의 비율(PD가 없는 비율)
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최대 336일
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전체 응답률
기간: 최대 1176일
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전체 반응률(ORR)(완전 반응(CR), 골수의 불완전 회복을 동반한 완전 반응(CRi), 부분 반응(PR) 및 림프구증가증을 동반한 PR을 달성한 모든 환자 포함)
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최대 1176일
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ORR
기간: 1008일째(=유지관리 종료)
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유지 치료 종료 후 ORR
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1008일째(=유지관리 종료)
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MRD 수준
기간: 다음 날: 252, 336, 393, 381 및 393일의 골수
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MRD 수준(9주기 후, 12주기 후, 15주기 시작 시(d1), 36주기 시작 시(d1), 15주기 시작 시 골수에서 말초 혈액에서 측정)
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다음 날: 252, 336, 393, 381 및 393일의 골수
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무진행생존기간(PFS)
기간: 최대 1176일
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무진행생존기간(PFS)
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최대 1176일
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사건 없는 생존(EFS)
기간: 최대 1176일
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사건 없는 생존(EFS)
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최대 1176일
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전체 생존(OS)
기간: 최대 1176일
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전체 생존(OS)
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최대 1176일
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(임상) CR/CRi, PR 환자의 반응 기간
기간: 최대 1176일
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(임상) CR/CRi, PR 환자의 반응 기간
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최대 1176일
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다음 CLL 치료까지의 시간(TTNT)
기간: 최대 1176일
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다음 CLL 치료까지의 시간(TTNT)
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최대 1176일
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무치료 생존(TFS)
기간: 최대 1176일
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무치료 생존(TFS)
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최대 1176일
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CLL에 대한 후속 치료
기간: 최대 1176일
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치료에 대한 반응을 포함하여 CLL에 대한 후속 치료 평가(경화 또는 재발로 동종이계 SCT를 받는 비율 포함)
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최대 1176일
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안전성 매개변수(유해 사례(AE) 및 특별 관심 유해 사례(AESI)의 유형, 빈도 및 중증도 및 연구 치료와의 관계)
기간: 최대 1176일
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최대 1176일
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리히터 변환의 부각
기간: 최대 1176일
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리히터 변환의 부각
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최대 1176일
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
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