Studie zu Ibrutinib plus Venetoclax plus Obinutuzumab bei Patienten mit CLL (CLL2-GiVe)

Einschlusskriterien:

1. Dokumentierte CLL gemäß iwCLL-Kriterien, messbare Erkrankung (Lymphozytose > 5 x 109 und/oder tastbare und messbare Lymphknoten durch körperliche Untersuchung und/oder Organomegalie, festgestellt durch körperliche Untersuchung)
2. Die Probanden müssen eine unbehandelte CLL haben, d. H. Keine vorherige Chemotherapie, Antikörpertherapie oder Nicht-Chemotherapeutikum (BTK, PI3K, BCL2-Inhibitor oder ähnliches). Lokale Bestrahlung oder kurzfristige (bis zu 1 Monat) Kortikosteroidbehandlung bei Autoimmunphänomenen sind erlaubt
3. Die Probanden müssen eine TP53-Deletion (17p-) und / oder -Mutation (im Knochenmark oder peripheren Blut) aufweisen, wobei vorbestehende lokale Testergebnisse vom Zentrallabor in Ulm bestätigt wurden
4. Behandlungsbedürftige CLL („aktive Erkrankung“) nach den iwCLL-Kriterien
5. ECOG ≤ 2
6. Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min berechnet nach der modifizierten Formel von Cockcroft und Gault oder direkt gemessen nach 24 h Sammelurin
7. Angemessene Leberfunktion, angezeigt durch Gesamtbilirubin ≤ 2 x, AST und ALT ≤ 3 x des institutionellen ULN-Werts, es sei denn, dies ist direkt auf die CLL des Patienten oder das Gilbert-Syndrom zurückzuführen
8. Keine kardiovaskuläre Behinderung der New York Heart Association (NYHA) Klasse > 2. Klasse 2 ist definiert als Komfort in Ruhe, aber moderate körperliche Aktivität verursacht Dyspnoe, Angina-Schmerzen oder Müdigkeit

9. Angemessene Knochenmarkfunktion (sofern nicht direkt auf CLL zurückzuführen, BM-Untersuchung erforderlich):

   • ANC ≥ 1000/µl bzw
   • ANC < 1000/µl, falls auf die zugrunde liegende CLL zurückzuführen (Wachstumsfaktorunterstützung kann nach dem Screening verabreicht werden)
   • Thrombozyten > 30.000/µl (sofern nicht direkt auf die zugrunde liegende CLL zurückzuführen)
   • Hämoglobin ≥ 8 g/dl (sofern nicht direkt auf die zugrunde liegende CLL zurückzuführen)

10. Negativer serologischer Test auf Hepatitis B (d. h. HBsAg-negativ und Anti-HBc-negativ, Patienten, die positiv für Anti-HBc sind, können aufgenommen werden, wenn die PCR für HBV-DNA negativ ist), negativer Test auf Hepatitis-C-RNA und negativer HIV-Test innerhalb von 6 Wochen vor der Registrierung.

    [Patienten, die HBsAg-negativ/Anti-HBc-positiv mit nicht nachweisbarer HBV-DNA im Serum sind, sollten engmaschig (monatlich) auf HBV-DNA durch einen Echtzeit-PCR-Quantifizierungsassay mit einer unteren Nachweisgrenze in der Größenordnung von 10 WHO IU/ml überwacht werden bis mindestens 24 Monate nach dem letzten Behandlungszyklus mit Obinutuzumab. Wenn der HBV-DNA-Test positiv ausfällt, sollten die Patienten präventiv mit einem Nukleosid-Analogon (d. h. Lamivudin) bis 24 Monate nach dem letzten Therapiezyklus mit Obinutuzumab oder zur Behandlung an einen Gastroenterologen überwiesen werden.]

11. Alter mindestens 18 Jahre
12. Lebenserwartung ≥ 6 Monate
13. Muss in der Lage sein, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten
14. Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Verfahren des Studienprotokolls einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Transformation von CLL (d.h. Richters Transformation, prolymphozyktische Leukämie)
2. Ein oder mehrere individuelle Organ-/Systembeeinträchtigungen von 4 gemäß der CIRS-Definition, ausgenommen das Augen-, Ohren-, Nasen-, Rachen- und Kehlkopf-Organsystem
3. Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
4. Patienten mit PML in der Vorgeschichte

5. Andere aktive Malignome als CLL innerhalb der letzten 2 Jahre vor Studieneintritt, mit Ausnahme von:

   • Angemessen behandeltes in situ-Karzinom des Gebärmutterhalses
   • Angemessen behandeltes Basalzellkarzinom oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut
   • Frühere Malignität begrenzt und chirurgisch reseziert (oder mit anderen Modalitäten behandelt) mit kurativer Absicht und in Remission zum Zeitpunkt des Screenings
6. Verwendung von Wirkstoffen, die das Studienmedikament innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung beeinträchtigen würden
7. Unkontrollierte Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
8. Vorgeschichte schwerer infusionsbedingter Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper und/oder bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegen murine Produkte oder Allergie gegen Xanthinoxidase und Rasburicase oder Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

9. Erfordert eine Behandlung mit folgenden Medikamenten:

   • Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: Keine Steroidtherapie mit mehr als 20 mg Prednisolon für antineoplastische Zwecke; Keine CYP3A-Hemmer (z. Fluconazol, Ketoconazol, Clarithromycin, Warfarin oder Phenprocoumon); Keine starken CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampin, Phenytoin oder Carbamazepin);
   • Innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: Grapefruit oder Grapefruitprodukte; Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade); Sternfrucht.
10. Vorgeschichte von Schlaganfällen oder intrakraniellen Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
11. Schwangere und stillende Mütter

12. Fruchtbare Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn:

    1. chirurgisch steril oder ≥ 2 Jahre nach Beginn der Menopause
    2. bereit, zwei hochwirksame Verhütungsmethoden (Pearl Index <1) während der Studienbehandlung und für 18 Monate nach Ende der Studienbehandlung anzuwenden.
13. Impfung mit einem Lebendimpfstoff mindestens 28 Tage vor der Registrierung
14. Rechtsunfähigkeit
15. Gefangene oder Subjekte, die durch behördliche oder gerichtliche Anordnung institutionalisiert werden
16. Personen, die in Abhängigkeit vom Sponsor oder einem Prüfer stehen