Proef van Ibrutinib Plus Venetoclax Plus Obinutuzumab bij patiënten met CLL (CLL2-GiVe)

Inclusiecriteria:

1. CLL hebben gedocumenteerd volgens iwCLL-criteria, meetbare ziekte (lymfocytose > 5x109 en/of voelbare en meetbare lymfeklieren door lichamelijk onderzoek en/of organomegalie beoordeeld door lichamelijk onderzoek)
2. Proefpersonen moeten onbehandelde CLL hebben, d.w.z. geen eerdere chemotherapie, antilichaamtherapie of niet-chemotherapeutisch middel (BTK, PI3K, BCL2-remmer of vergelijkbaar). Lokale bestraling of kortdurende (tot 1 maand) behandeling met corticosteroïden voor auto-immuunverschijnselen zijn toegestaan
3. Proefpersonen moeten TP53-deletie (17p-) en/of mutatie (in beenmerg of perifeer bloed) hebben, met reeds bestaande lokale testresultaten bevestigd door het centrale laboratorium in Ulm
4. CLL die behandeling vereist ("actieve ziekte") volgens de iwCLL-criteria
5. ECOG ≤ 2
6. Creatinineklaring ≥ 50 ml/min berekend volgens de gewijzigde formule van Cockcroft en Gault of direct gemeten na 24 uur urineverzameling
7. Adequate leverfunctie zoals aangegeven door een totaal bilirubine ≤ 2 x, ASAT en ALAT ≤ 3 x de institutionele ULN-waarde, tenzij direct toe te schrijven aan de CLL van de patiënt of aan het syndroom van Gilbert
8. Geen cardiovasculaire handicap van New York Heart Association (NYHA) Klasse > 2. Klasse 2 wordt gedefinieerd als comfort in rust, maar matige fysieke activiteit veroorzaakt dyspnoe, angina pectoris of vermoeidheid

9. Adequate beenmergfunctie (tenzij direct toe te schrijven aan CLL, BM-onderzoek vereist):

   • ANC ≥ 1000/µl of
   • ANC < 1000/µl, indien toe te schrijven aan de onderliggende CLL (groeifactorondersteuning kan worden toegediend na screening)
   • Bloedplaatjes > 30.000/µl (tenzij direct toe te schrijven aan de onderliggende CLL)
   • Hemoglobine ≥ 8g/dl (tenzij direct toe te schrijven aan de onderliggende CLL)

10. Negatieve serologische tests voor hepatitis B (d.w.z. HBsAg-negatief en anti-HBc-negatief, patiënten positief voor anti-HBc mogen worden geïncludeerd als PCR voor HBV-DNA negatief is) negatief getest op hepatitis-C RNA en negatief getest op HIV binnen 6 weken voorafgaand aan registratie.

    [Patiënten die HBsAg-negatief/anti-HBc-positief zijn met niet-detecteerbaar serum-HBV-DNA moeten nauwkeurig (elke maand) worden gecontroleerd op HBV-DNA door middel van een real-time PCR-kwantificeringsassay met een ondergrens van detectie in de orde van grootte van 10 WHO IE/ml tot ten minste 24 maanden na de laatste behandelcyclus met obinutuzumab. Als de HBV DNA-assay positief wordt, moeten patiënten preventief worden behandeld met een nucleoside-analoog (d.w.z. lamivudine) gedurende 24 maanden na de laatste behandelingscyclus met obinutuzumab of worden doorverwezen naar een gastro-enteroloog voor behandeling.]

11. Leeftijd minimaal 18 jaar
12. Levensverwachting ≥ 6 maanden
13. Moet zich kunnen houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten
14. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de procedures van het onderzoeksprotocol

Uitsluitingscriteria:

1. Transformatie van CLL (d.w.z. transformatie van Richter, prolymfocytische leukemie)
2. Een of meer individuele orgaan-/systeemstoornissenscore van 4 zoals beoordeeld door de CIRS-definitie, met uitzondering van het orgaansysteem Ogen, Oren, Neus, Keel en Strottenhoofd
3. Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
4. Patiënten met een voorgeschiedenis van PML

5. Andere actieve maligniteiten dan CLL in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, met uitzondering van:

   • Adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix uteri
   • Adequaat behandeld basaalcelcarcinoom of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid
   • Eerdere maligniteit beperkt en chirurgisch gereseceerd (of behandeld met andere modaliteiten) met curatieve bedoeling en in remissie op het moment van screening
6. Gebruik van middelen die het onderzoeksgeneesmiddel zouden kunnen verstoren binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie
7. Ongecontroleerde infectie die systemische behandeling vereist
8. Voorgeschiedenis van ernstige infusiegerelateerde reactie op gehumaniseerde of muriene monoklonale antilichamen, en/of bekende gevoeligheid of allergie voor muriene producten of allergie voor xanthine-oxidase en rasburicase of glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie

9. Vereist behandeling met de volgende medicijnen:

   • Binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel: geen steroïdetherapie hoger dan 20 mg prednisolon voor antineoplastische doeleinden; Geen CYP3A-remmers (bijv. fluconazol, ketoconazol, claritromycine, warfarine of fenprocoumon); Geen krachtige CYP3A-inductoren (bijv. rifampicine, fenytoïne of carbamazepine);
   • Binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel: Grapefruit of grapefruitproducten; Sinaasappelen uit Sevilla (inclusief marmelade); Stervrucht.
10. Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie
11. Zwangere vrouwen en moeders die borstvoeding geven

12. Vruchtbare mannen of vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij:

    1. chirurgisch steriel of ≥ 2 jaar na het begin van de menopauze
    2. bereid om twee zeer effectieve anticonceptiemethodes (Pearl Index <1) te gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende 18 maanden na het einde van de studiebehandeling.
13. Vaccinatie met een levend vaccin minimaal 28 dagen voor aanmelding
14. Juridische onbekwaamheid
15. Gevangenen of onderdanen die zijn geïnstitutionaliseerd op regelgevend of gerechtelijk bevel
16. Personen die afhankelijk zijn van de opdrachtgever of een onderzoeker