Испытание комбинации ибрутиниб плюс венетоклакс плюс обинутузумаб у пациентов с ХЛЛ (CLL2-GiVe)

Критерии включения:

1. Иметь документально подтвержденный ХЛЛ в соответствии с критериями iwCLL, поддающееся измерению заболевание (лимфоцитоз > 5x109 и/или пальпируемые и поддающиеся измерению лимфатические узлы при физикальном обследовании и/или органомегалия, оцененная при физикальном обследовании)
2. Субъекты должны иметь нелеченный ХЛЛ, т. е. не проходить предшествующую химиотерапию, терапию антителами или нехимиотерапевтический агент (BTK, PI3K, ингибитор BCL2 или аналогичный). Допускается местное облучение или кратковременное (до 1 мес) лечение кортикостероидами при аутоиммунных явлениях.
3. Субъекты должны иметь делецию TP53 (17p-) и/или мутацию (в костном мозге или периферической крови) с ранее существовавшими результатами местных тестов, подтвержденными центральной лабораторией в Ульме.
4. ХЛЛ, требующий лечения («активное заболевание») в соответствии с критериями iwCLL
5. ЭКОГ ≤ 2
6. Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, рассчитанный по модифицированной формуле Кокрофта и Голта или непосредственно измеренный после 24-часового сбора мочи
7. Адекватная функция печени, на которую указывает общий билирубин ≤ 2 x, АСТ и АЛТ ≤ 3 x ВГН учреждения, за исключением случаев, когда это напрямую связано с ХЛЛ пациента или синдромом Жильбера.
8. Нет сердечно-сосудистой недостаточности по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) Класс > 2. Класс 2 определяется как комфортность в состоянии покоя, но умеренная физическая активность вызывает одышку, стенокардию или утомляемость.

9. Адекватная функция костного мозга (если только это не связано непосредственно с ХЛЛ, требуется обследование костного мозга):

   • ANC ≥ 1000/мкл или
   • ANC < 1000/мкл, если это связано с лежащим в основе ХЛЛ (после скрининга может быть назначена поддержка фактора роста)
   • Тромбоциты > 30 000/мкл (за исключением случаев, когда это напрямую связано с лежащим в основе ХЛЛ)
   • Гемоглобин ≥ 8 г/дл (если это не связано непосредственно с лежащим в основе ХЛЛ)

10. Отрицательный серологический тест на гепатит В (т.е. HBsAg-отрицательный и анти-HBc-отрицательный, пациенты с положительным результатом на анти-HBc могут быть включены, если ПЦР на ДНК ВГВ отрицательный) отрицательный тест на РНК гепатита-С и отрицательный тест на ВИЧ в течение 6 недель до регистрации.

    [Пациенты, которые HBsAg-отрицательны/анти-HBc-положительны и имеют неопределяемую ДНК HBV в сыворотке, должны тщательно контролироваться (ежемесячно) на наличие ДНК HBV с помощью количественного анализа ПЦР в реальном времени с нижним пределом обнаружения порядка 10 ВОЗ МЕ/мл. не менее чем через 24 месяца после последнего цикла лечения обинутузумабом. Если анализ ДНК HBV становится положительным, пациентов следует предварительно лечить аналогом нуклеозида (т.е. ламивудин) через 24 месяца после последнего цикла терапии обинутузумабом или направление к гастроэнтерологу для лечения.]

11. Возраст не менее 18 лет
12. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев
13. Должен быть в состоянии придерживаться графика учебных визитов и других требований протокола
14. Способен и желает предоставить письменное информированное согласие и соблюдать процедуры протокола исследования

Критерий исключения:

1. Трансформация ХЛЛ (т.е. трансформация Рихтера, пролимфоцитарный лейкоз)
2. Нарушение одного или нескольких отдельных органов/систем с оценкой 4 балла по шкале CIRS, за исключением системы органов глаз, ушей, носа, горла и гортани
3. Известное поражение центральной нервной системы (ЦНС)
4. Пациенты с ПМЛ в анамнезе

5. Активные злокачественные новообразования, отличные от ХЛЛ, в течение последних 2 лет до включения в исследование, за исключением:

   • Адекватно леченный in situ рак шейки матки
   • Адекватно пролеченная базально-клеточная карцинома или локализованная плоскоклеточная карцинома кожи
   • Предыдущее злокачественное новообразование локализовано и хирургически резецировано (или лечено другими методами) с целью излечения и в состоянии ремиссии на момент скрининга.
6. Использование агентов, которые могут мешать действию исследуемого препарата, в течение 28 дней до регистрации.
7. Неконтролируемая инфекция, требующая системного лечения
8. Тяжелая инфузионная реакция на гуманизированные или мышиные моноклональные антитела в анамнезе и/или известная чувствительность или аллергия на мышиные продукты или аллергия на ксантиноксидазу и расбуриказу или недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

9. Требуется лечение следующими препаратами:

   • В течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата: не применять стероидную терапию выше 20 мг преднизолона для противоопухолевого лечения; Нет ингибиторов CYP3A (например, флуконазол, кетоконазол, кларитромицин, варфарин или фенпрокумон); Отсутствие мощных индукторов CYP3A (например, рифампина, фенитоина или карбамазепина);
   • В течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата: грейпфрут или продукты из грейпфрута; апельсины севильи (включая мармелад); Звездный фрукт.
10. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до регистрации
11. Беременные женщины и кормящие матери

12. Фертильные мужчины или женщины детородного возраста, если:

    1. хирургическая стерильность или ≥ 2 лет после наступления менопаузы
    2. готовы использовать два высокоэффективных метода контрацепции (индекс Перла <1) во время исследуемого лечения и в течение 18 месяцев после окончания исследуемого лечения.
13. Вакцинация живой вакциной минимум за 28 дней до регистрации
14. Юридическая недееспособность
15. Заключенные или субъекты, помещенные в лечебные учреждения по распоряжению регулирующих органов или суда
16. Лица, находящиеся в зависимости от спонсора или исследователя