Essai d'ibrutinib plus vénétoclax plus obinutuzumab chez des patients atteints de LLC (CLL2-GiVe)

Critère d'intégration:

1. Avoir une LLC documentée selon les critères iwCLL, maladie mesurable (lymphocytose > 5x109 et/ou ganglions lymphatiques palpables et mesurables par examen physique et/ou organomégalie évaluée par examen physique)
2. Les sujets doivent avoir une LLC non traitée, c'est-à-dire aucune chimiothérapie antérieure, thérapie par anticorps ou agent non chimiothérapeutique (BTK, PI3K, inhibiteur de BCL2 ou similaire). Une irradiation locale ou une corticothérapie à court terme (jusqu'à 1 mois) pour les phénomènes auto-immuns sont autorisées
3. Les sujets doivent avoir une délétion TP53 (17p-) et/ou une mutation (dans la moelle osseuse ou le sang périphérique), avec des résultats de tests locaux préexistants confirmés par le laboratoire central d'Ulm
4. LLC nécessitant un traitement ("maladie active") selon les critères iwCLL
5. ECOG ≤ 2
6. Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min calculée selon la formule modifiée de Cockcroft et Gault ou directement mesurée après 24 h de collecte d'urine
7. Fonction hépatique adéquate indiquée par une bilirubine totale ≤ 2 x, AST et ALT ≤ 3 x la valeur ULN institutionnelle, à moins qu'elle ne soit directement attribuable à la LLC du patient ou au syndrome de Gilbert
8. Pas d'incapacité cardiovasculaire de classe > 2 de la New York Heart Association (NYHA). La classe 2 est définie comme un confort au repos mais une activité physique modérée provoque une dyspnée, des douleurs angineuses ou de la fatigue

9. Fonction adéquate de la moelle osseuse (sauf si elle est directement attribuable à la LLC, examen de la moelle osseuse requis) :

   • NAN ≥ 1000/µl ou
   • ANC < 1 000/µl, si attribuable à la LLC sous-jacente (un facteur de croissance peut être administré après le dépistage)
   • Plaquettes > 30 000/µl (sauf si directement attribuables à la LLC sous-jacente)
   • Hémoglobine ≥ 8g/dl (sauf si directement attribuable à la LLC sous-jacente)

10. Test sérologique négatif pour l'hépatite B (c.-à-d. HBsAg négatif et anti-HBc négatif, les patients positifs pour l'anti-HBc peuvent être inclus si la PCR pour l'ADN du VHB est négative) test négatif pour l'ARN de l'hépatite C et test VIH négatif dans les 6 semaines précédant l'enregistrement.

    [Les patients AgHBs négatifs/anti-HBc positifs avec un ADN du VHB sérique indétectable doivent être étroitement surveillés (tous les mois) pour l'ADN du VHB par un test de quantification par PCR en temps réel avec une limite inférieure de détection de l'ordre de 10 UI OMS/mL jusqu'à au moins 24 mois après le dernier cycle de traitement par l'obinutuzumab. Si le dosage de l'ADN du VHB devient positif, les patients doivent être traités de manière préventive avec un analogue nucléosidique (c'est-à-dire lamivudine) pendant 24 mois après le dernier cycle de traitement par l'obinutuzumab ou être référé à un gastro-entérologue pour prise en charge.]

11. Avoir au moins 18 ans
12. Espérance de vie ≥ 6 mois
13. Doit être en mesure de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole
14. Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit et à se conformer aux procédures du protocole d'étude

Critère d'exclusion:

1. Transformation de la LLC (c'est-à-dire transformation de Richter, leucémie prolymphocytaire)
2. Un ou plusieurs scores de déficience individuelle d'un organe/système de 4 tel qu'évalué par la définition du CIRS, à l'exclusion du système d'organes des yeux, des oreilles, du nez, de la gorge et du larynx
3. Atteinte connue du système nerveux central (SNC)
4. Patients ayant des antécédents de LMP

5. Malignités actives autres que la LLC au cours des 2 dernières années précédant l'entrée à l'étude, à l'exception :

   • Carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité
   • Carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde localisé de la peau correctement traité
   • Malignité antérieure confinée et réséquée chirurgicalement (ou traitée avec d'autres modalités) avec une intention curative et en rémission au moment du dépistage
6. Utilisation d'agents qui interféreraient avec le médicament à l'étude dans les 28 jours précédant l'enregistrement
7. Infection non contrôlée nécessitant un traitement systémique
8. Antécédents de réaction grave liée à la perfusion d'anticorps monoclonaux humanisés ou murins, et/ou sensibilité ou allergie connue aux produits murins ou allergie à la xanthine oxydase et à la rasburicase ou déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

9. Nécessite un traitement avec les médicaments suivants :

   • Dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude : aucune corticothérapie supérieure à 20 mg de prednisolone à visée antinéoplasique ; Aucun inhibiteur du CYP3A (par ex. fluconazole, kétoconazole, clarithromycine, warfarine ou phenprocoumone); Aucun inducteur puissant du CYP3A (par exemple, la rifampicine, la phénytoïne ou la carbamazépine) ;
   • Dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude : pamplemousse ou produits à base de pamplemousse ; oranges de Séville (y compris la marmelade); Carambole.
10. Antécédents d'AVC ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription
11. Femmes enceintes et mères allaitantes

12. Hommes ou femmes fertiles en âge de procréer sauf si :

    1. chirurgicalement stérile ou ≥ 2 ans après le début de la ménopause
    2. disposé à utiliser deux méthodes contraceptives hautement efficaces (indice de Pearl <1) pendant le traitement de l'étude et pendant 18 mois après la fin du traitement de l'étude.
13. Vaccination avec un vaccin vivant au moins 28 jours avant l'enregistrement
14. Incapacité juridique
15. Détenus ou sujets institutionnalisés par ordonnance réglementaire ou judiciaire
16. Personnes dépendantes du promoteur ou d'un investigateur