Försök med Ibrutinib Plus Venetoclax Plus Obinutuzumab hos patienter med KLL (CLL2-GiVe)

Inklusionskriterier:

1. Har dokumenterat KLL enligt iwCLL-kriterier, mätbar sjukdom (lymfocytos > 5x109 och/eller palpabla och mätbara lymfkörtlar genom fysisk undersökning och/eller organomegali bedömd genom fysisk undersökning)
2. Försökspersoner måste ha obehandlad KLL, d.v.s. ingen tidigare kemoterapi, antikroppsterapi eller icke-kemoterapeutiskt medel (BTK, PI3K, BCL2-hämmare eller liknande). Lokal bestrålning eller kortvarig (upp till 1 månad) kortikosteroidbehandling för autoimmuna fenomen är tillåten
3. Försökspersoner måste ha TP53-deletion (17p-) och/eller mutation (i benmärg eller perifert blod), med redan existerande lokala testresultat bekräftade av centrallaboratoriet i Ulm
4. KLL som kräver behandling ("aktiv sjukdom") enligt iwCLL-kriterierna
5. ECOG ≤ 2
6. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min beräknat enligt den modifierade formeln för Cockcroft och Gault eller direkt mätt efter 24 timmars urinsamling
7. Adekvat leverfunktion som indikeras av totalt bilirubin ≤ 2 x, ASAT och ALAT ≤ 3 x det institutionella ULN-värdet, såvida det inte direkt kan hänföras till patientens KLL eller Gilberts syndrom
8. Ingen kardiovaskulär funktionsnedsättning av New York Heart Association (NYHA) Klass > 2. Klass 2 definieras som komfort i vila men måttlig fysisk aktivitet orsakar dyspné, kärlkramp eller trötthet

9. Tillräcklig benmärgsfunktion (såvida det inte är direkt hänförligt till KLL, BM-undersökning krävs):

   • ANC ≥ 1000/µl eller
   • ANC < 1000/µl, om det kan tillskrivas den underliggande CLL (tillväxtfaktorstöd kan administreras efter screening)
   • Trombocyter > 30 000/µl (såvida de inte direkt kan hänföras till den underliggande KLL)
   • Hemoglobin ≥ 8g/dl (såvida det inte direkt kan hänföras till den underliggande KLL)

10. Negativ serologisk testning för hepatit B (dvs. HBsAg-negativ och anti-HBc-negativ, patienter som är positiva för anti-HBc kan inkluderas om PCR för HBV-DNA är negativ) negativ testning för hepatit-C RNA och negativ HIV-test inom 6 veckor före registrering.

    [Patienter som är HBsAg-negativa/anti-HBc-positiva med odetekterbart HBV-DNA i serum bör övervakas noggrant (varje månad) för HBV-DNA genom en realtids-PCR-kvantifieringsanalys med en nedre detektionsgräns i storleksordningen 10 WHO IU/ml till minst 24 månader efter den sista behandlingscykeln med obinutuzumab. Om HBV-DNA-analysen blir positiv ska patienter förebyggande behandlas med en nukleosidanalog (dvs. lamivudin) i 24 månader efter den sista behandlingscykeln med obinutuzumab eller remitteras till en gastroenterolog för behandling.]

11. Ålder minst 18 år
12. Förväntad livslängd ≥ 6 månader
13. Måste kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav
14. Kan och är villig att ge skriftligt informerat samtycke och att följa studieprotokollsprocedurerna

Exklusions kriterier:

1. Transformation av CLL (dvs. Richters transformation, prolymfocyklisk leukemi)
2. En eller flera individuella organ-/systemnedsättningspoäng på 4 enligt CIRS-definitionen, exklusive ögon-, öron-, näsa-, hals- och struphuvudsorgansystem
3. Känd inblandning i centrala nervsystemet (CNS).
4. Patienter med PML i anamnesen

5. Andra aktiva maligniteter än KLL under de senaste 2 åren före studiestart, med undantag:

   • Tillräckligt behandlad in situ karcinom i livmoderhalsen
   • Tillräckligt behandlat basalcellscancer eller lokaliserat skivepitelcancer i huden
   • Tidigare malignitet instängd och kirurgiskt resekerad (eller behandlad med andra metoder) med kurativ avsikt och i remission vid tidpunkten för screening
6. Användning av medel som skulle störa studieläkemedlet inom 28 dagar före registrering
7. Okontrollerad infektion som kräver systemisk behandling
8. Historik med allvarlig infusionsrelaterad reaktion på humaniserade eller murina monoklonala antikroppar och/eller känd känslighet eller allergi mot murina produkter eller allergi mot xantinoxidas och rasburikas eller glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist

9. Kräver behandling med följande läkemedel:

   • Inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet: Ingen steroidbehandling högre än 20 mg Prednisolon i antineoplastiskt syfte; Inga CYP3A-hämmare (t.ex. flukonazol, ketokonazol, klaritromycin, warfarin eller fenprokumon); Inga potenta CYP3A-inducerare (t.ex. rifampin, fenytoin eller karbamazepin);
   • Inom 3 dagar före den första dosen av studieläkemedlet: Grapefrukt eller grapefruktprodukter; Sevilla apelsiner (inklusive marmelad); Stjärnfrukt.
10. Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före registrering
11. Gravida kvinnor och ammande mödrar

12. Fertila män eller kvinnor i fertil ålder om inte:

    1. kirurgiskt steril eller ≥ 2 år efter klimakteriets början
    2. villig att använda två mycket effektiva preventivmetoder (Pearl Index <1) under studiebehandlingen och i 18 månader efter avslutad studiebehandling.
13. Vaccination med levande vaccin minst 28 dagar före registrering
14. Rättslig oförmåga
15. Fångar eller försökspersoner som är institutionaliserade genom lagstiftande eller domstolsbeslut
16. Personer som är beroende av sponsorn eller en utredare