Ensaio de Ibrutinibe Mais Venetoclax Mais Obinutuzumabe em Pacientes com LLC (CLL2-GiVe)

Critério de inclusão:

1. Ter LLC documentada de acordo com os critérios iwCLL, doença mensurável (linfocitose > 5x109 e/ou linfonodos palpáveis ​​e mensuráveis ​​por exame físico e/ou organomegalia avaliada por exame físico)
2. Os indivíduos devem ter LLC não tratada, ou seja, sem quimioterapia anterior, terapia com anticorpos ou agente não quimioterapêutico (BTK, PI3K, inibidor de BCL2 ou similar). Irradiação local ou tratamento com corticosteroides de curto prazo (até 1 mês) para fenômenos autoimunes são permitidos
3. Os indivíduos devem ter deleção TP53 (17p-) e/ou mutação (na medula óssea ou sangue periférico), com resultados de testes locais pré-existentes confirmados pelo laboratório central em Ulm
4. LLC que requer tratamento ("doença ativa") de acordo com os critérios iwCLL
5. ECOG ≤ 2
6. Depuração de creatinina ≥ 50 ml/min calculada de acordo com a fórmula modificada de Cockcroft e Gault ou medida diretamente após coleta de urina de 24 horas
7. Função hepática adequada indicada por bilirrubina total ≤ 2 x, AST e ALT ≤ 3 x o valor LSN institucional, a menos que seja diretamente atribuível à LLC do paciente ou à Síndrome de Gilbert
8. Nenhuma incapacidade cardiovascular da classe New York Heart Association (NYHA) > 2. A classe 2 é definida como conforto em repouso, mas atividade física moderada causa dispneia, dor anginosa ou fadiga

9. Função adequada da medula óssea (a menos que seja diretamente atribuível à LLC, exame de BM necessário):

   • ANC ≥ 1000/µl ou
   • ANC < 1000/µl, se atribuível à LLC subjacente (o suporte do fator de crescimento pode ser administrado após a triagem)
   • Plaquetas > 30.000/µl (a menos que seja diretamente atribuível à LLC subjacente)
   • Hemoglobina ≥ 8g/dl (a menos que seja diretamente atribuível à LLC subjacente)

10. Teste sorológico negativo para hepatite B (i.e. HBsAg negativo e anti-HBc negativo, pacientes positivos para anti-HBc podem ser incluídos se PCR para HBV DNA for negativo) teste negativo para RNA de hepatite C e teste de HIV negativo dentro de 6 semanas antes do registro.

    [Pacientes que são HBsAg negativos/anti-HBc positivos com DNA de HBV sérico indetectável devem ser monitorados de perto (todos os meses) para DNA de HBV por um ensaio de quantificação de PCR em tempo real com um limite inferior de detecção da ordem de 10 WHO UI/mL até pelo menos 24 meses após o último ciclo de tratamento com obinutuzumabe. Se o teste de HBV DNA se tornar positivo, os pacientes devem ser tratados preventivamente com um análogo de nucleosídeo (ou seja, lamivudina) por 24 meses após o último ciclo de terapia com obinutuzumabe ou ser encaminhado a um gastroenterologista para tratamento.]

11. Idade pelo menos 18 anos
12. Expectativa de vida ≥ 6 meses
13. Deve ser capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
14. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e a cumprir os procedimentos do protocolo do estudo

Critério de exclusão:

1. Transformação de LLC (ou seja, transformação de Richter, leucemia prolinfocítica)
2. Uma ou mais pontuações de comprometimento de órgão/sistema individual de 4, conforme avaliado pela definição CIRS, excluindo o sistema de órgãos Olhos, Ouvidos, Nariz, Garganta e Laringe
3. Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC)
4. Pacientes com história de LMP

5. Malignidades ativas, exceto LLC, nos últimos 2 anos antes da entrada no estudo, com exceção:

   • Carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero
   • Carcinoma basocelular adequadamente tratado ou carcinoma espinocelular localizado da pele
   • Malignidade anterior confinada e ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa e em remissão no momento da triagem
6. Uso de agentes que interfeririam com o medicamento do estudo dentro de 28 dias antes do registro
7. Infecção não controlada requerendo tratamento sistêmico
8. História de reação grave relacionada à infusão a anticorpos monoclonais humanizados ou murinos e/ou sensibilidade conhecida ou alergia a produtos murinos ou alergia a xantina oxidase e rasburicase ou deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase

9. Requer tratamento com os seguintes medicamentos:

   • Dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo: Sem terapia com esteroides superior a 20 mg de Prednisolona para intenção antineoplásica; Sem inibidores de CYP3A (p. fluconazol, cetoconazol, claritromicina, varfarina ou femprocumon); Sem indutores potentes de CYP3A (por exemplo, rifampicina, fenitoína ou carbamazepina);
   • Dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo: Toranja ou produtos de toranja; laranjas de Sevilha (incluindo marmelada); Carambola.
10. Histórico de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores ao registro
11. Mulheres grávidas e mães que amamentam

12. Homens ou mulheres férteis com potencial para engravidar, a menos que:

    1. cirurgicamente estéril ou ≥ 2 anos após o início da menopausa
    2. disposta a usar dois métodos anticoncepcionais altamente eficazes (Índice de Pearl <1) durante o tratamento do estudo e por 18 meses após o término do tratamento do estudo.
13. Vacinação com vacina viva no mínimo 28 dias antes do registro
14. Incapacidade legal
15. Prisioneiros ou sujeitos internados por ordem regulamentar ou judicial
16. Pessoas que dependem do patrocinador ou de um investigador