Studie Ibrutinib Plus Venetoclax Plus Obinutuzumab u pacientů s CLL (CLL2-GiVe)

Kritéria pro zařazení:

1. Mít zdokumentovanou CLL podle kritérií iwCLL, měřitelné onemocnění (lymfocytóza > 5x109 a/nebo hmatné a měřitelné lymfatické uzliny fyzikálním vyšetřením a/nebo organomegalie hodnocená fyzikálním vyšetřením)
2. Subjekty musí mít neléčenou CLL, tj. žádnou předchozí chemoterapii, protilátkovou terapii nebo nechemoterapeutickou látku (BTK, PI3K, BCL2 inhibitor nebo podobné). Při autoimunitních jevech je povoleno lokální ozařování nebo krátkodobá (až 1 měsíc) léčba kortikosteroidy
3. Subjekty musí mít deleci TP53 (17p-) a/nebo mutaci (v kostní dřeni nebo periferní krvi), přičemž již existující výsledky lokálních testů potvrzené centrální laboratoří v Ulmu
4. CLL vyžadující léčbu ("aktivní onemocnění") podle kritérií iwCLL
5. ECOG ≤ 2
6. Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min vypočtená podle upraveného vzorce Cockcrofta a Gaulta nebo přímo měřená po 24 hodinách sběru moči
7. Adekvátní jaterní funkce indikovaná celkovým bilirubinem ≤ 2 x, AST a ALT ≤ 3 x institucionální hodnotou ULN, pokud nelze přímo připsat CLL pacienta nebo Gilbertovu syndromu
8. Žádné kardiovaskulární postižení podle New York Heart Association (NYHA) Třída > 2. Třída 2 je definována jako pohodlí v klidu, ale mírná fyzická aktivita způsobuje dyspnoe, bolest nebo únavu při angíně

9. Přiměřená funkce kostní dřeně (pokud nelze přímo připsat CLL, vyžaduje se vyšetření BM):

   • ANC ≥ 1000/µl nebo
   • ANC < 1000/µl, pokud lze přičíst základní CLL (po screeningu lze podat podporu růstovým faktorem)
   • Krevní destičky > 30 000/µl (pokud nelze přímo připsat základní CLL)
   • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (pokud nelze přímo připsat základní CLL)

10. Negativní sérologické vyšetření na hepatitidu B (tj. HBsAg negativní a anti-HBc negativní, pacienti pozitivní na anti-HBc mohou být zařazeni, pokud je PCR na HBV DNA negativní) negativní test na hepatitidu-C RNA a negativní HIV test do 6 týdnů před registrací.

    [Pacienti, kteří jsou HBsAg negativní/anti-HBc pozitivní s nedetekovatelnou sérovou HBV DNA, by měli být pečlivě (každý měsíc) sledováni na HBV DNA pomocí kvantifikačního testu PCR v reálném čase s dolním limitem detekce řádově 10 WHO IU/ml po dobu nejméně 24 měsíců po posledním léčebném cyklu obinutuzumabem. Pokud je test HBV DNA pozitivní, pacienti by měli být preventivně léčeni nukleosidovým analogem (tj. lamivudin) po dobu 24 měsíců po posledním cyklu terapie obinutuzumabem nebo být odeslán ke gastroenterologovi k léčbě.]

11. Věk minimálně 18 let
12. Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců
13. Musí být schopen dodržet plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu
14. Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat postupy protokolu studie

Kritéria vyloučení:

1. Transformace CLL (tj. Richterova transformace, prolymfocyklická leukémie)
2. Jedno nebo více skóre poškození jednotlivých orgánů/systémů 4 podle definice CIRS, s výjimkou orgánového systému očí, uší, nosu, krku a hrtanu
3. Známé postižení centrálního nervového systému (CNS).
4. Pacienti s PML v anamnéze

5. Aktivní malignity jiné než CLL během posledních 2 let před vstupem do studie, s výjimkou:

   • Adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku
   • Adekvátně léčený bazocelulární karcinom nebo lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže
   • Předchozí malignita ohraničená a chirurgicky resekovaná (nebo léčená jinými modalitami) s kurativním záměrem a v remisi v době screeningu
6. Použití látek, které by interferovaly se studovaným lékem během 28 dnů před registrací
7. Nekontrolovaná infekce vyžadující systémovou léčbu
8. Závažná reakce související s infuzí na humanizované nebo myší monoklonální protilátky v anamnéze a/nebo známá citlivost nebo alergie na myší produkty nebo alergie na xantinoxidázu a rasburikázu nebo nedostatek glukózo-6-fosfátdehydrogenázy

9. Vyžaduje léčbu následujícími léky:

   • Během 7 dnů před první dávkou studovaného léku: Žádná steroidní terapie vyšší než 20 mg prednisolonu pro protinádorový záměr; Žádné inhibitory CYP3A (např. flukonazol, ketokonazol, klarithromycin, warfarin nebo fenprokumon); Žádné silné induktory CYP3A (např. rifampin, fenytoin nebo karbamazepin);
   • Do 3 dnů před první dávkou studovaného léku: Grapefruit nebo grapefruitové produkty; Sevillské pomeranče (včetně marmelády); Hvězdné ovoce.
10. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před registrací
11. Těhotné ženy a kojící matky

12. Plodní muži nebo ženy ve fertilním věku, pokud:

    1. chirurgicky sterilní nebo ≥ 2 roky po nástupu menopauzy
    2. ochoten používat dvě vysoce účinné antikoncepční metody (Pearl Index <1) během studijní léčby a po dobu 18 měsíců po ukončení studijní léčby.
13. Očkování živou vakcínou minimálně 28 dní před registrací
14. Právní nezpůsobilost
15. Vězni nebo subjekty, které jsou institucionalizovány regulačním nebo soudním příkazem
16. Osoby, které jsou závislé na zadavateli nebo zkoušejícím