Prova di Ibrutinib Plus Venetoclax Plus Obinutuzumab in pazienti con CLL (CLL2-GiVe)

Criterio di inclusione:

1. Avere CLL documentato secondo i criteri iwCLL, malattia misurabile (linfocitosi > 5x109 e/o linfonodi palpabili e misurabili mediante esame fisico e/o organomegalia valutata mediante esame fisico)
2. I soggetti devono avere LLC non trattata, cioè nessuna precedente chemioterapia, terapia anticorpale o agente non chemioterapico (BTK, PI3K, inibitore di BCL2 o simili). Sono consentiti l'irradiazione locale o il trattamento a breve termine (fino a 1 mese) con corticosteroidi per i fenomeni autoimmuni
3. I soggetti devono presentare delezione TP53 (17p-) e/o mutazione (nel midollo osseo o nel sangue periferico), con risultati di test locali preesistenti confermati dal laboratorio centrale di Ulm
4. CLL che richiede un trattamento ("malattia attiva") secondo i criteri iwCLL
5. ECOG ≤ 2
6. Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min calcolata secondo la formula modificata di Cockcroft e Gault o misurata direttamente dopo la raccolta delle urine delle 24 ore
7. Adeguata funzionalità epatica come indicato da una bilirubina totale ≤ 2 x, AST e ALT ≤ 3 x il valore ULN istituzionale, a meno che non sia direttamente attribuibile alla CLL del paziente o alla sindrome di Gilbert
8. Nessuna disabilità cardiovascolare di classe New York Heart Association (NYHA) > 2. La classe 2 è definita come comodità a riposo ma un'attività fisica moderata provoca dispnea, dolore anginoso o affaticamento

9. Adeguata funzionalità del midollo osseo (a meno che non sia direttamente attribuibile a CLL, è richiesto l'esame del midollo osseo):

   • ANC ≥ 1000/µl o
   • ANC < 1000/µl, se attribuibile alla CLL sottostante (il supporto del fattore di crescita può essere somministrato dopo lo screening)
   • Piastrine > 30.000/µl (a meno che non siano direttamente attribuibili alla CLL sottostante)
   • Emoglobina ≥ 8 g/dl (a meno che non sia direttamente attribuibile alla CLL sottostante)

10. Test sierologico negativo per l'epatite B (es. HBsAg negativo e anti-HBc negativo, i pazienti positivi per anti-HBc possono essere inclusi se la PCR per HBV DNA è negativa) test negativo per l'RNA dell'epatite C e test HIV negativo entro 6 settimane prima della registrazione.

    [I pazienti che sono HBsAg negativi/anti-HBc positivi con HBV DNA sierico non rilevabile devono essere monitorati attentamente (ogni mese) per HBV DNA mediante un test di quantificazione PCR in tempo reale con un limite inferiore di rilevamento dell'ordine di 10 WHO IU/mL fino ad almeno 24 mesi dopo l'ultimo ciclo di trattamento con obinutuzumab. Se il test del DNA dell'HBV diventa positivo, i pazienti devono essere preventivamente trattati con un analogo nucleosidico (es. lamivudina) per 24 mesi dopo l'ultimo ciclo di terapia con obinutuzumab o rivolgersi a un gastroenterologo per la gestione.]

11. Età almeno 18 anni
12. Aspettativa di vita ≥ 6 mesi
13. Deve essere in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo
14. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a rispettare le procedure del protocollo di studio

Criteri di esclusione:

1. Trasformazione di CLL (es. trasformazione di Richter, leucemia prolinfocitica)
2. Uno o più punteggi di compromissione di un singolo organo/sistema pari a 4 secondo la definizione CIRS, escludendo il sistema di organi Occhi, Orecchie, Naso, Gola e Laringe
3. Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
4. Pazienti con una storia di PML

5. Tumori maligni attivi diversi dalla CLL negli ultimi 2 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di:

   • Carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina
   • Carcinoma basocellulare adeguatamente trattato o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle
   • Precedente tumore maligno confinato e resecato chirurgicamente (o trattato con altre modalità) con intento curativo e in remissione al momento dello screening
6. Uso di agenti che interferirebbero con il farmaco in studio entro 28 giorni prima della registrazione
7. Infezione incontrollata che richiede un trattamento sistemico
8. Anamnesi di grave reazione correlata all'infusione di anticorpi monoclonali umanizzati o murini e/o sensibilità o allergia nota a prodotti murini o allergia alla xantina ossidasi e al rasburicase o carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

9. Richiede un trattamento con i seguenti farmaci:

   • Entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio: nessuna terapia steroidea superiore a 20 mg di prednisolone per intento antineoplastico; Nessun inibitore del CYP3A (ad es. fluconazolo, ketoconazolo, claritromicina, warfarin o fenprocumone); Nessun potente induttore del CYP3A (ad es. rifampicina, fenitoina o carbamazepina);
   • Entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio: pompelmo o prodotti a base di pompelmo; Arance di Siviglia (compresa la marmellata); Stella di frutta.
10. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della registrazione
11. Donne incinte e madri che allattano

12. Uomini o donne fertili in età fertile a meno che:

    1. chirurgicamente sterile o ≥ 2 anni dopo l'inizio della menopausa
    2. disposti a utilizzare due metodi contraccettivi altamente efficaci (Pearl Index <1) durante il trattamento in studio e per 18 mesi dopo la fine del trattamento in studio.
13. Vaccinazione con un vaccino vivo almeno 28 giorni prima della registrazione
14. Incapacità giuridica
15. Detenuti o soggetti istituzionalizzati per ordine normativo o giudiziale
16. Persone che dipendono dallo sponsor o da un ricercatore