Badanie Ibrutinib Plus Venetoclax Plus Obinutuzumab u pacjentów z PBL (CLL2-GiVe)

Kryteria przyjęcia:

1. mieć udokumentowaną CLL zgodnie z kryteriami iwCLL, mierzalną chorobę (limfocytoza > 5x109 i/lub wyczuwalne i mierzalne węzły chłonne w badaniu fizykalnym i/lub powiększenie narządów oceniane w badaniu fizykalnym)
2. Pacjenci muszą mieć nieleczoną PBL, tj. nie być wcześniej leczoną chemioterapią, terapią przeciwciałami lub środkiem niechemoterapeutycznym (BTK, PI3K, inhibitor BCL2 lub podobny). Dozwolone jest miejscowe napromienianie lub krótkotrwałe (do 1 miesiąca) leczenie kortykosteroidami w przypadku zjawisk autoimmunologicznych
3. Pacjenci muszą mieć delecję (17p-) i/lub mutację TP53 (w szpiku kostnym lub krwi obwodowej), z wcześniejszymi lokalnymi wynikami testów potwierdzonymi przez laboratorium centralne w Ulm
4. PBL wymagająca leczenia („choroba czynna”) zgodnie z kryteriami iwCLL
5. ECOG ≤ 2
6. Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min obliczony według zmodyfikowanego wzoru Cockcrofta i Gaulta lub mierzony bezpośrednio po 24-godzinnej zbiórce moczu
7. Właściwa czynność wątroby, na co wskazuje stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 2 x, AspAT i AlAT ≤ 3 x górna granica normy obowiązującej w danej placówce, chyba że można to bezpośrednio przypisać PBL pacjenta lub zespołowi Gilberta
8. Brak niepełnosprawności sercowo-naczyniowej według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) Klasa > 2. Klasa 2 jest zdefiniowana jako komfort w spoczynku, ale umiarkowana aktywność fizyczna powoduje duszność, ból dławicowy lub zmęczenie

9. Odpowiednia czynność szpiku kostnego (chyba że można ją bezpośrednio przypisać CLL, wymagane jest badanie BM):

   • ANC ≥ 1000/µl lub
   • ANC < 1000/µl, jeśli można je przypisać podstawowej PBL (wspomaganie czynnikiem wzrostu można podać po badaniu przesiewowym)
   • Płytki krwi > 30 000/µl (chyba że można je bezpośrednio przypisać CLL)
   • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (chyba że można to bezpośrednio przypisać CLL)

10. Negatywne testy serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (tj. HBsAg ujemny i anty-HBc ujemny, pacjenci z dodatnim wynikiem anty-HBc mogą zostać włączeni, jeśli wynik PCR na HBV DNA jest ujemny), ujemny wynik testu na obecność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C i ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV w ciągu 6 tygodni przed rejestracją.

    [Pacjenci HBsAg-ujemni/anty-HBc-dodatni z niewykrywalnym DNA HBV w surowicy powinni być dokładnie monitorowani (co miesiąc) pod kątem DNA HBV za pomocą testu ilościowego PCR w czasie rzeczywistym z dolną granicą wykrywalności rzędu 10 WHO IU/ml przez co najmniej 24 miesiące po ostatnim cyklu leczenia obinutuzumabem. Jeśli wynik testu HBV DNA będzie dodatni, pacjentów należy zapobiegawczo leczyć analogiem nukleozydu (tj. lamiwudyną) przez 24 miesiące po ostatnim cyklu leczenia obinutuzumabem lub skierowanie do gastroenterologa w celu leczenia.]

11. Wiek co najmniej 18 lat
12. Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy
13. Musi być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu
14. Zdolny i chętny do udzielenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania procedur protokołu badania

Kryteria wyłączenia:

1. Transformacja CLL (tj. transformacja Richtera, białaczka prolimfocykliczna)
2. Jeden lub więcej punktów upośledzenia indywidualnego narządu/układu wynoszący 4, zgodnie z definicją CIRS, z wyłączeniem układu narządów oczu, uszu, nosa, gardła i krtani
3. Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
4. Pacjenci z PML w wywiadzie

5. Aktywne nowotwory inne niż PBL w ciągu ostatnich 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem:

   • Odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy
   • Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry
   • Poprzednia choroba nowotworowa ograniczona i usunięta chirurgicznie (lub leczona innymi sposobami) z zamiarem wyleczenia i remisja w czasie badania przesiewowego
6. Stosowanie środków, które wpłynęłyby na badany lek w ciągu 28 dni przed rejestracją
7. Niekontrolowana infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
8. Historia ciężkiej reakcji związanej z infuzją na humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne i (lub) znana nadwrażliwość lub alergia na produkty pochodzenia mysiego lub alergia na oksydazę ksantynową i rasburykazę lub niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

9. Wymaga leczenia następującymi lekami:

   • W ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku: nie stosowano sterydów w dawce większej niż 20 mg prednizolonu w celu przeciwnowotworowym; Brak inhibitorów CYP3A (np. flukonazol, ketokonazol, klarytromycyna, warfaryna lub fenprokumon); Brak silnych induktorów CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina lub karbamazepina);
   • W ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku: grejpfrut lub produkty grejpfrutowe; Pomarańcze sewilskie (włącznie z marmoladą); Gwiezdny owoc.
10. Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
11. Kobiety w ciąży i matki karmiące

12. Płodni mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, chyba że:

    1. jałowe chirurgicznie lub ≥ 2 lata po wystąpieniu menopauzy
    2. chętne do stosowania dwóch wysoce skutecznych metod antykoncepcji (indeks Pearla <1) podczas leczenia w ramach badania i przez 18 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania.
13. Szczepienie żywą szczepionką minimum 28 dni przed rejestracją
14. Niezdolność prawna
15. Więźniowie lub poddani, którzy zostali zinstytucjonalizowani na mocy nakazu regulacyjnego lub sądowego
16. Osoby pozostające na utrzymaniu sponsora lub badacza