Ensayo de ibrutinib más venetoclax más obinutuzumab en pacientes con CLL (CLL2-GiVe)

Criterios de inclusión:

1. Tener LLC documentada según los criterios iwCLL, enfermedad medible (linfocitosis > 5x109 y/o ganglios linfáticos palpables y medibles mediante examen físico y/u organomegalia evaluada mediante examen físico)
2. Los sujetos deben tener LLC no tratada, es decir, sin quimioterapia previa, terapia con anticuerpos o agente no quimioterapéutico (BTK, PI3K, inhibidor de BCL2 o similar). Se permite la irradiación local o el tratamiento con corticosteroides a corto plazo (hasta 1 mes) para fenómenos autoinmunes
3. Los sujetos deben tener deleción TP53 (17p-) y/o mutación (en médula ósea o sangre periférica), con resultados de pruebas locales preexistentes confirmados por el laboratorio central en Ulm
4. LLC que requiere tratamiento ("enfermedad activa") según los criterios iwCLL
5. ECOG ≤ 2
6. Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min calculado según la fórmula modificada de Cockcroft y Gault o directamente medido tras 24 h de recogida de orina
7. Función hepática adecuada según lo indicado por una bilirrubina total ≤ 2 x, AST y ALT ≤ 3 x el valor del LSN institucional, a menos que sea directamente atribuible a la LLC del paciente o al síndrome de Gilbert
8. Sin discapacidad cardiovascular de la New York Heart Association (NYHA) Clase > 2. La clase 2 se define como comodidad en reposo pero la actividad física moderada provoca disnea, dolor de angina o fatiga

9. Función adecuada de la médula ósea (a menos que sea directamente atribuible a CLL, se requiere un examen de BM):

   • RAN ≥ 1000/µl o
   • RAN < 1000/µl, si es atribuible a la CLL subyacente (se puede administrar apoyo de factor de crecimiento después de la selección)
   • Plaquetas > 30.000/µl (a menos que sea directamente atribuible a la CLL subyacente)
   • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (a menos que sea directamente atribuible a la CLL subyacente)

10. Pruebas serológicas negativas para hepatitis B (es decir, HBsAg negativo y anti-HBc negativo, los pacientes positivos para anti-HBc pueden incluirse si la PCR para el ADN del VHB es negativa) prueba negativa para el ARN de la hepatitis C y prueba negativa del VIH dentro de las 6 semanas anteriores al registro.

    [Los pacientes que son HBsAg negativos/anti-HBc positivos con ADN del VHB en suero indetectable deben ser monitoreados de cerca (cada mes) para el ADN del VHB mediante un ensayo de cuantificación de PCR en tiempo real con un límite inferior de detección del orden de 10 UI WHO/mL hasta al menos 24 meses después del último ciclo de tratamiento con obinutuzumab. Si el ensayo de ADN del VHB se vuelve positivo, los pacientes deben ser tratados de forma preventiva con un análogo de nucleósido (es decir, lamivudina) durante 24 meses después del último ciclo de terapia con obinutuzumab o ser derivado a un gastroenterólogo para su manejo.]

11. Edad al menos 18 años
12. Esperanza de vida ≥ 6 meses
13. Debe poder cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
14. Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y a cumplir con los procedimientos del protocolo del estudio

Criterio de exclusión:

1. Transformación de CLL (es decir, transformación de Richter, leucemia prolinfocítica)
2. Una o más puntuaciones individuales de deterioro de órganos/sistemas de 4 según lo evaluado por la definición de CIRS, excluyendo el sistema de órganos de ojos, oídos, nariz, garganta y laringe
3. Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC)
4. Pacientes con antecedentes de LMP

5. Neoplasias malignas activas distintas de la LLC en los últimos 2 años antes del ingreso al estudio, con la excepción de:

   • Carcinoma in situ del cuello uterino adecuadamente tratado
   • Carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas localizado de la piel adecuadamente tratado
   • Neoplasia maligna previa confinada y resecada quirúrgicamente (o tratada con otras modalidades) con intención curativa y en remisión en el momento de la selección
6. Uso de agentes que podrían interferir con el fármaco del estudio dentro de los 28 días anteriores al registro
7. Infección no controlada que requiere tratamiento sistémico
8. Antecedentes de reacción grave relacionada con la infusión a anticuerpos monoclonales humanizados o murinos, y/o sensibilidad conocida o alergia a productos murinos o alergia a xantina oxidasa y rasburicasa o deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

9. Requiere tratamiento con los siguientes medicamentos:

   • Dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio: Sin terapia con esteroides superior a 20 mg de prednisolona para fines antineoplásicos; Sin inhibidores de CYP3A (p. fluconazol, ketoconazol, claritromicina, warfarina o fenprocumon); Sin inductores potentes de CYP3A (p. ej., rifampicina, fenitoína o carbamazepina);
   • Dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: Toronja o productos de toronja; naranjas de Sevilla (incluida la mermelada); Fruta estrella.
10. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores al registro
11. Mujeres embarazadas y madres lactantes

12. Hombres o mujeres fértiles en edad fértil a menos que:

    1. quirúrgicamente estéril o ≥ 2 años después del inicio de la menopausia
    2. dispuesto a usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos (Índice de Pearl <1) durante el tratamiento del estudio y durante los 18 meses posteriores al final del tratamiento del estudio.
13. Vacunación con una vacuna viva un mínimo de 28 días antes del registro
14. Incapacidad legal
15. Prisioneros o sujetos institucionalizados por orden reglamentaria o judicial
16. Personas que dependen del patrocinador o de un investigador.