ポリウレタン テノホビル ジソプロキシル フマル酸塩 (TDF) 膣リング (TDF IVR-002) の安全性と薬物動態 (PK) (TDF IVR-002)

テノホビル ジソプロキシル フマル酸塩 (TDF) は、強力な抗レトロウイルス (ARV) 活性を持つアデノシン ヌクレオシド モノホスホン酸 (ヌクレオチド) 誘導体である TFV のプロドラッグです。 TDF は、米国、欧州連合、中東、アフリカで HIV-1 感染症の治療薬として認可されています。 TDF は TFV よりも速く細胞に浸透し、その結果、活性代謝物である TFV-二リン酸 (TFV-DP) の細胞内蓄積が増加します。 TDF は TFV よりも強力で、細胞および組織培養モデルにおける HIV-1 および単純ヘルペス ウイルス 2 型 (HSV-2) の感染を TFV よりも約 100 倍低い濃度で阻害します。 HIV。

この研究は、米国ブロンクスのアルバート・アインシュタイン医科大学とケニアのティーカにあるシック・パートナーズ・スタディ・クリニック（健康研究開発パートナー）で行われる。 これは、ファーストインヒューマン研究（TDF IVR-001）の成功裡の完了に続く、ポリウレタン TDF 膣リング（TDF IVR-002）の 2 番目の臨床研究です。 TDF IVR は安全であり、米国とケニアの健康で性的に活動的な女性の間で十分に許容されるという仮説が立てられています。 また、性的に活発な女性には好ましいPKプロファイルが存在するという仮説も立てられています。 帰無仮説は、有効成分とプラセボの間で安全性プロファイルに違いはないということです。

各参加者は、TDF またはプラセボ リングを含む IVR を受け取ります。 膣リングは14日間継続して装着します。 参加者の月経停止後、来院 3 で治験臨床医によって膣に挿入され、来院 7 で治験臨床医によって取り出されます。 各参加者は指輪の取り外し後 7 日間追跡調査されます。

性的に禁欲している女性を対象とした最初の TDF IVR 研究の結果に基づいて、性的に活動的な女性を対象とした TDF IVR の安全性と PK を評価するために、より長期の第 1 相研究が設計されました。 膣リングは、18 歳以上の女性を対象としたいくつかの臨床試験でテストされ、安全であることが判明しています。 インビトロ、前臨床試験、および最初の第 1 相試験で観察された薬物放出動態を考慮すると、CVF 中の TDF および TFV (プロドラッグ TDF の加水分解後に形成される) 濃度は 1 日以内、1 か月以内に定常状態に達すると予想されます。計画された 84 日間のリング使用期間中、定常状態の濃度を維持します。 複数の時点でのサンプリングにより、薬物動態に関する情報が得られ、リング除去後のサンプリングにより薬物がどのくらいの時間持続するかがわかります。 行動研究では、女性によっては月経時やセックスの前後に指輪を外す可能性があることが示唆されているため、後者は重要である可能性があります。リング挿入直後の数時間および数日間の米国女性の組織サンプリングにより、初期の組織レベルおよび保護に必要な薬物濃度に達するまでに必要な時間に関する貴重な情報が得られます。 全身吸収を把握するために、血液がサンプリングされ、血漿および DBS 中の薬物濃度が測定されます。 生殖管内の薬物濃度を捕捉するために、ダクロン綿棒を使用して後部円蓋から CVF を収集します。 子宮頸部組織のサンプリングは、薬物が作用する可能性が高い部位であることを考えると、非常に有益です。 ただし、生検は人によっては不快であり、治癒過程を変化させるため、慎重に行う必要があります。 したがって、米国女性では、リングが交換される２８日目と５６日目、および最後のリングが取り外される８４日目に、ＰＫ研究のための２つの生検が採取されることになる。 米国の女性はまた、7つの時点のうちの1つでのみ追加の2つの生検を採取することになる（リング挿入後1時間、4時間、1、7、14、または21日後のいずれか、または5日後のいずれかの時点で5人または6人の女性） -リングを取り外してから7日後)。 ケニアの参加者は、2回の研究訪問（28日目と84日目）ごとに2つの子宮頸部生検を採取します。 TDF リングとプラセボ リングは外観が同一ではないため、この研究は単盲検で行われます。 すべての参加者には、生検が収集される治験訪問中に 2 回の生検が行われることが通知されます。 子宮頸部生検は局所麻酔なしで行われます。 参加者は、必要に応じて、生検材料の採取前および/または採取後にアセトアミノフェンを摂取することができます。 参加者は、治癒に十分な時間を確保するために、生検採取後 7 日間は性行為を控えるよう指示されます。

第一目的：

• 健康で HIV に感染していない性的に活動的な女性が 84 日間継続して使用した場合の TDF IVR の安全性を、プラセボ IVR と比較して評価します。

二次的な目的:

• 性的に活発な女性を対象に、84 日間の IVR 継続使用中および使用後の TDF 放出の全身および生殖管 PK を検査します。
• HIVに感染していない性的に活動的な女性を対象としたIVR研究の受け入れ可能性を84日間使用して評価する

これは、2 施設、2 群、無作為化単一盲検プラセボ対照試験です。 研究集団には、HIVに感染しておらず、妊娠しておらず、授乳中でもなく、性的に活動的で避妊具を使用している、18～45歳の健康な女性約80人が含まれます。 米国女性 40 名とケニア女性 40 名を施設ごとに層別化し、3:1 (各施設で TDF 30: プラセボ 10) で無作為化します。

ケニアのサイトでは、30日間のリング使用を完了した最初の米国人女性20人に対して中間分析が行われるまで登録を開始しない。 両施設の登録には、銅製の子宮内避妊具（IUD）やIVR以外のホルモン避妊法を使用している女性が含まれる。 研究参加中に参加者を妊娠や性感染症（STI）から確実に守るために、各研究訪問時にコンドームが配布されます。 これは TDF IVR の第 1 相試験であるため、HIV のリスクが低い健康な女性のみが採用され、TDF またはプラセボ IVR を 84 日間装着することが求められます。 参加者には、男性パートナーを研究に参加させることが強く推奨されます。 参加者が希望する場合、すべての研究訪問時に男性パートナーに教育とカウンセリングが提供され、書面によるインフォームドコンセントを提供することができ、意欲があれば、ティーカ施設の最大20人の男性が定性面接に参加するよう招待されます。

研究への登録が完了するまでのおおよその時間は 12 か月と予想されます。 研究手順に従うことができない女性を慎重に選別して除外する必要があるため、Thika サイトでは週に 1 人を超える参加者を登録しないことが予想されます。 各拠点で 2 つの研究グループが計画されています。 すべてのグループは、合計 9 回の研究訪問 (スクリーニング [訪問 1]、登録 [訪問 2]、14 日目 [訪問 3]、28 日 [訪問 4]、42 [訪問 5]、56 回 [訪問 6]) を完了するように割り当てられます。 、70 [訪問 7]、84 [訪問 8]、89 [訪問 9])。 各米国参加者は、次のいずれかの時点で追加の PK サンプリングを受けるように求められます: 1 時間 (訪問 2a)、4 時間 (訪問 2b)、1 時間 (訪問 2c)、7 (訪問 2d)、14 時間 (訪問 2d) 3a)、またはリング挿入後 21 日 (訪問 3b)、またはリング除去後 5 ～ 7 日 (訪問 9a) および 10 ～ 12 日 (訪問 10)。

2つの研究グループは次のとおりです。

1. リザーバー型ポリウレタン TDF IVR グループ。
2. リザーバー型ポリウレタン プラセボ IVR グループ。

参加者の予想期間は約 120 日です (スクリーニング訪問、登録訪問、84 日間の IVR 継続使用、および IVR 取り外し後の 5 ～ 7 日間を含む)。 参加者はスクリーニング後 28 日以内に Visit 2 を受けます。 最終研究/早期終了訪問時に参加者が妊娠していない限り、最終研究/早期終了訪問後には研究データは収集されません。 最終研究/早期終了来院時に解消または安定していない AE が発生した参加者は、臨床的に許容できる AE の解消が確認され文書化されるまで、最終研究/早期終了来院以降も追跡調査されます。 解決策が臨床的に受け入れられるかどうかは、プロジェクト リーダー (PL) がプロトコール安全性レビュー チーム (PSRT) と協議して決定します。 研究中にHIVに感染していると特定された参加者は、研究プロトコールに従って管理されます。 最終研究/早期終了訪問時に妊娠している参加者は、研究プロトコルに記載されている手順に従ってフォローすることができます。