Sicherheit und Pharmakokinetik (PK) eines Vaginalrings aus Polyurethan-Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) (TDF IVR-002) (TDF IVR-002)

Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) ist ein Prodrug von TFV, einem Adenosinnukleosidmonophosphonat (Nukleotid)-Derivat mit starker antiretroviraler (ARV) Aktivität. TDF ist für die Behandlung von HIV-1-Infektionen in den USA, der Europäischen Union, dem Nahen Osten und Afrika zugelassen. TDF dringt schneller in Zellen ein als TFV, was zu einer erhöhten intrazellulären Akkumulation von TFV-Diphosphat (TFV-DP), dem aktiven Metaboliten, führt. TDF ist wirksamer als TFV und hemmt HIV-1- und Herpes-simplex-Virus-Typ-2-Infektionen (HSV-2) in Zell- und Gewebekulturmodellen bei etwa 100-fach geringeren Konzentrationen als TFV, was darauf hindeutet, dass es ein hervorragender Kandidat für die Vorbeugung sein könnte HIV.

Die Studie wird am Albert Einstein College of Medicine in Bronx, USA, und an der Thick Partners Study Clinic (Partners in Health Research and Development) in Thika, Kenia, durchgeführt. Dies ist die zweite klinische Studie zum Polyurethan-TDF-Vaginalring (TDF IVR-002) nach dem erfolgreichen Abschluss einer ersten Studie am Menschen (TDF IVR-001). Es wird angenommen, dass die TDF IVR bei gesunden, sexuell aktiven Frauen in den USA und Kenia sicher und gut verträglich ist. Es wird auch angenommen, dass es bei sexuell aktiven Frauen ein günstiges PK-Profil gibt. Die Nullhypothese besagt, dass es keinen Unterschied im Sicherheitsprofil zwischen dem aktiven Produkt und dem Placebo geben wird.

Jeder Teilnehmer erhält ein IVR mit TDF oder einen Placebo-Ring. Der Vaginalring wird 14 Tage lang ununterbrochen getragen. Es wird nach Beendigung der Menstruation der Teilnehmerin vom Studienarzt bei Besuch 3 in die Vagina eingeführt und vom Studienarzt bei Besuch 7 entfernt. Jeder Teilnehmer wird nach der Ringentfernung 7 Tage lang beobachtet.

Aufbauend auf den Ergebnissen der ersten TDF IVR-Studie bei sexuell abstinenten Frauen wurde eine längere Phase-1-Studie konzipiert, um die Sicherheit und Pharmakokinetik von TDF IVR bei sexuell aktiven Frauen zu bewerten. Vaginalringe wurden in mehreren klinischen Studien an Frauen ab 18 Jahren getestet und erwiesen sich als sicher. Angesichts der in vitro, in präklinischen Studien und in der ersten Phase-1-Studie beobachteten Arzneimittelfreisetzungskinetik wird erwartet, dass die Konzentrationen von TDF und TFV (gebildet nach Hydrolyse des Prodrugs TDF) in CVF innerhalb eines Tages und innerhalb eines Monats einen stabilen Zustand erreichen Gewebe und halten die Steady-State-Konzentrationen für die Dauer der geplanten 84 Tage der Ringnutzung aufrecht. Die Probenahme zu mehreren Zeitpunkten liefert Informationen über die Arzneimittelkinetik und durch die Probenahme nach der Ringentfernung darüber, wie lange das Arzneimittel verbleibt. Letzteres kann wichtig sein, da Verhaltensstudien darauf hindeuten, dass manche Frauen einen Ring zum Zeitpunkt der Menstruation oder beim Sex abnehmen. Die Gewebeentnahme bei US-amerikanischen Frauen in den Stunden und Tagen unmittelbar nach dem Einsetzen des Rings liefert wertvolle Informationen über die frühen Gewebewerte und die Zeit, die erforderlich ist, um die zum Schutz erforderlichen Arzneimittelkonzentrationen zu erreichen. Um die systemische Absorption zu erfassen, werden Blutproben entnommen, um die Arzneimittelkonzentrationen im Plasma und DBS zu bestimmen. Um die Arzneimittelkonzentrationen im Genitaltrakt zu erfassen, wird CVF mit Dacron-Tupfern aus dem hinteren Fornix entnommen. Die Probenahme von Gebärmutterhalsgewebe ist äußerst aufschlussreich, da dort wahrscheinlich der Wirkungsort des Arzneimittels liegt. Biopsien müssen jedoch sparsam durchgeführt werden, da sie für manche unangenehm sind und den Heilungsprozess beeinträchtigen. Dementsprechend werden bei US-amerikanischen Frauen an den Tagen 28 und 56, wenn der Ring gewechselt wird, und an Tag 84, wenn der letzte Ring entfernt wird, zwei Biopsien für PK-Studien entnommen. Bei US-amerikanischen Frauen werden außerdem nur zu einem von sieben Zeitpunkten zusätzlich zwei Biopsien entnommen (5 oder 6 Frauen pro Zeitpunkt entweder 1 Stunde, 4 Stunden, 1, 7, 14 oder 21 Tage nach dem Einsetzen des Rings oder 5 -7 Tage nach Ringentfernung). Bei Teilnehmern in Kenia werden bei jedem der beiden Studienbesuche (Tage 28 und 84) zwei Gebärmutterhalsbiopsien entnommen. Die Studie wird einfach verblindet sein, da die TDF- und Placebo-Ringe nicht identisch aussehen. Alle Teilnehmer werden darüber informiert, dass bei Studienbesuchen, bei denen Biopsien gesammelt werden, zwei Biopsien entnommen werden. Zervikale Biopsien werden ohne örtliche Betäubung durchgeführt. Auf Wunsch können die Teilnehmer vor und/oder nach der Entnahme der Biopsien Paracetamol einnehmen. Die Teilnehmer werden angewiesen, 7 Tage lang nach der Biopsieentnahme auf Sex zu verzichten, um ausreichend Zeit für die Heilung zu haben.

Hauptziel:

• Bewerten Sie die Sicherheit von TDF IVR bei kontinuierlicher Anwendung über 84 Tage durch gesunde, nicht HIV-infizierte, sexuell aktive Frauen im Vergleich zum Placebo IVR

Sekundäre Ziele:

• Untersuchen Sie die systemische und genitale PK der TDF-Freisetzung während und nach 84 Tagen kontinuierlicher IVR-Anwendung bei sexuell aktiven Frauen
• Bewerten Sie die Akzeptanz der IVR-Studie bei nicht HIV-infizierten, sexuell aktiven Frauen über einen Zeitraum von 84 Tagen

Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, einfach blinde, placebokontrollierte Studie mit zwei Standorten und zwei Armen. Die Studienpopulation umfasst etwa 80 gesunde Frauen im Alter von 18 bis 45 Jahren, die nicht HIV-infiziert, nicht schwanger, nicht stillend, sexuell aktiv und Verhütungsmittel anwenden. Vierzig US-amerikanische Frauen und 40 kenianische Frauen werden nach Standort geschichtet und im Verhältnis 3:1 randomisiert (30 TDF:10 Placebo an jedem Standort).

Der Standort in Kenia wird die Registrierung erst dann einleiten, wenn eine Zwischenanalyse der ersten 20 US-amerikanischen Frauen durchgeführt wurde, die den Ring 30 Tage lang verwendet haben. An beiden Standorten werden Frauen teilnehmen, die ein Kupfer-Intrauterinpessar (IUP) oder eine andere hormonelle Verhütungsmethode als eine IVR verwenden. Um sicherzustellen, dass die Teilnehmer während der Studienteilnahme vor Schwangerschaft und sexuell übertragbaren Infektionen (STI) geschützt sind, werden bei jedem Studienbesuch Kondome verteilt. Da es sich um eine Phase-1-Studie mit einem TDF-IVR handelt, werden nur gesunde Frauen mit einem geringen HIV-Risikoprofil rekrutiert und gebeten, 84 Tage lang ein TDF- oder Placebo-IVR zu tragen. Den Teilnehmern wird dringend empfohlen, ihren männlichen Partner in die Studie einzubeziehen. Wenn die Teilnehmer dazu bereit sind, werden männlichen Partnern bei allen Studienbesuchen Aufklärung und Beratung angeboten, und bis zu 20 Männer am Standort Thika werden zur Teilnahme an qualitativen Interviews eingeladen, wenn sie dazu in der Lage und bereit sind, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Die ungefähre Zeit bis zum Abschluss der Studieneinschreibung wird voraussichtlich 12 Monate betragen. Angesichts der Notwendigkeit, Frauen, die sich nicht an die Studienabläufe halten können, sorgfältig zu prüfen und auszuschließen, gehen wir davon aus, dass der Thika-Standort nicht mehr als eine Teilnehmerin pro Woche einschreiben wird. An jedem Standort sind zwei Studiengruppen geplant. Alle Gruppen erhalten die Aufgabe, insgesamt 9 Studienbesuche zu absolvieren (Screening [Besuch 1], Einschreibung [Besuch 2], Tag 14 [Besuch 3], 28 [Besuch 4], 42 [Besuch 5], 56 [Besuch 6] , 70 [Besuch 7], 84 [Besuch 8], 89 [Besuch 9]). Jeder US-Teilnehmer wird gebeten, sich zu einem der folgenden Zeitpunkte einer zusätzlichen PK-Probenahme zu unterziehen: entweder 1 Stunde (Besuch 2a), 4 Stunden (Besuch 2b), 1 (Besuch 2c), 7 (Besuch 2d), 14 (Besuch). 3a) oder 21 Tage (Besuch 3b) nach dem Einsetzen des Rings oder 5–7 (Besuch 9a) und 10–12 Tage (Besuch 10) nach der Ringentfernung.

Die beiden Studiengruppen sind:

1. Reservoirartige Polyurethan-TDF-IVR-Gruppe;
2. Placebo-IVR-Gruppe aus Polyurethan mit Reservoir;

Die erwartete Dauer für die Teilnehmer beträgt etwa 120 Tage (einschließlich eines Screening-Besuchs, eines Registrierungsbesuchs, 84 Tage kontinuierlicher IVR-Nutzung und 5–7 Tage nach Entfernung des IVR). Die Teilnehmer werden innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening Besuch 2 durchlaufen. Nach der Abschlussstudie/dem Besuch zum vorzeitigen Studienabbruch werden keine Studiendaten erfasst, es sei denn, die Teilnehmerin ist zum Zeitpunkt der Abschlussstudie/des Besuchs zum vorzeitigen Studienabbruch schwanger. Teilnehmer, die bei der Abschlussstudie/dem Termin zum vorzeitigen Studienabbruch Nebenwirkungen haben, die sich nicht aufgelöst oder stabilisiert haben, werden über die Abschlussstudie/den Besuch beim vorzeitigen Terminabbruch hinaus weiterbeobachtet, bis eine klinisch akzeptable Auflösung der UE(s) bestätigt und dokumentiert ist. Die klinische Akzeptanz der Lösung wird vom Projektleiter (PL) in Absprache mit dem Protocol Safety Review Team (PSRT) bestimmt. Teilnehmer, bei denen während der Studie eine HIV-Infektion festgestellt wurde, werden gemäß dem Studienprotokoll behandelt. Teilnehmerinnen, die bei der Abschlussuntersuchung/dem Termin zum vorzeitigen Abbruch schwanger sind, können gemäß den im Studienprotokoll beschriebenen Verfahren betreut werden.