Polyuretaani-tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (TDF) -emätinrenkaan (TDF IVR-002) turvallisuus ja farmakokinetiikka (PK) (TDF IVR-002)

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (TDF) on TFV:n aihiolääke, adenosiininukleosidimonofosfonaatti (nukleotidi) -johdannainen, jolla on voimakas antiretroviraalinen (ARV) aktiivisuus. TDF on lisensoitu HIV-1-infektion hoitoon Yhdysvalloissa, Euroopan unionissa, Lähi-idässä ja Afrikassa. TDF läpäisee soluja nopeammin kuin TFV, mikä johtaa aktiivisen metaboliitin TFV-difosfaatin (TFV-DP) lisääntyneeseen solunsisäiseen kertymiseen. TDF on tehokkaampi kuin TFV ja estää HIV-1- ja herpes simplex -virustyypin 2 (HSV-2) -infektiota solu- ja kudosviljelymalleissa noin 100 kertaa pienemmillä pitoisuuksilla kuin TFV, mikä viittaa siihen, että se voi olla erinomainen ehdokas ehkäisyyn HIV.

Tutkimus suoritetaan Albert Einstein College of Medicine -yliopistossa Bronxissa, Yhdysvalloissa ja Thick Partners Study Clinicissä (Partners in Health Research and Development) Thikassa, Keniassa. Tämä on toinen kliininen tutkimus polyuretaanisesta TDF-emätinrenkaasta (TDF IVR-002) ensimmäisen ihmisellä tehdyn tutkimuksen (TDF IVR-001) onnistuneen loppuun saattamisen jälkeen. Oletuksena on, että TDF IVR on turvallinen ja hyvin siedetty terveiden, seksuaalisesti aktiivisten naisten keskuudessa Yhdysvalloissa ja Keniassa. On myös oletettu, että seksuaalisesti aktiivisilla naisilla on suotuisa PK-profiili. Nollahypoteesi on, että aktiivisen tuotteen ja lumelääkkeen turvallisuusprofiilissa ei ole eroa.

Jokainen osallistuja saa TDF:n tai lumelääkerenkaan sisältävän IVR:n. Emätinrengasta käytetään jatkuvasti 14 päivän ajan. Tutkimuskliinikko asettaa sen emättimeen osallistujan kuukautisten päättymisen jälkeen käynnillä 3 ja tutkimuskliinikon poistaa käynnillä 7. Jokaista osallistujaa seurataan 7 päivää renkaan poistamisen jälkeen.

Ensimmäisen seksuaalisesti pidättäytyneillä naisilla tehdyn TDF IVR -tutkimuksen tulosten pohjalta suunniteltiin pidempi vaiheen 1 tutkimus TDF IVR:n turvallisuuden ja PK:n arvioimiseksi seksuaalisesti aktiivisilla naisilla. Emättimen renkaita on testattu useissa kliinisissä tutkimuksissa 18-vuotiailla ja sitä vanhemmilla naisilla, ja niiden on todettu olevan turvallisia. Kun otetaan huomioon in vitro, prekliinisissä tutkimuksissa ja ensimmäisessä faasin 1 tutkimuksessa havaittu lääkkeen vapautumiskinetiikka, CVF:n TDF- ja TFV-pitoisuuksien (joka muodostuu aihiolääke-TDF:n hydrolyysin jälkeen) odotetaan saavuttavan vakaan tilan yhdessä päivässä ja kuukauden kuluessa. kudosta ja ylläpitää vakaan tilan pitoisuudet suunnitellun 84 päivän renkaan käytön ajan. Näytteenotto useissa aikapisteissä antaa tietoa lääkkeen kinetiikasta ja renkaan poiston jälkeen ottamalla näytteitä, kuinka kauan lääke säilyy. Jälkimmäinen voi olla tärkeää, koska käyttäytymistutkimukset viittaavat siihen, että jotkut naiset voivat poistaa renkaan kuukautisten aikana tai seksin aikana. Kudosnäytteiden otto yhdysvaltalaisnaisilla tunteina ja päivinä välittömästi renkaan asettamisen jälkeen antaa arvokasta tietoa varhaisista kudospitoisuuksista ja ajasta, joka tarvitaan suojaan tarvittavien lääkepitoisuuksien saavuttamiseen. Systeemisen imeytymisen havaitsemiseksi verinäyte otetaan lääkeainepitoisuuksien määrittämiseksi plasmassa ja DBS:ssä. Lääkkeen pitoisuuksien sieppaamiseksi sukuelinten sisällä CVF kerätään takaraivosta käyttämällä Dacron-puikkoja. Kohdunkaulan kudosnäytteenotto on erittäin informatiivinen, koska se on todennäköinen lääkkeen vaikutuspaikka. Biopsiat on kuitenkin otettava säästeliäästi, koska ne ovat joillekin epämukavia ja muuttavat paranemisprosessia. Sen mukaisesti yhdysvaltalaisilta naisilta otetaan 2 biopsiaa PK-tutkimuksia varten päivinä 28 ja 56, kun rengas vaihdetaan, ja päivänä 84, kun viimeinen rengas poistetaan. Yhdysvaltalaisilta naisilta otetaan lisäksi 2 biopsiaa vain yhdessä 7:stä ajankohdasta (5 tai 6 naista ajankohtaa kohden joko 1, 4 tunnin, 1, 7, 14 tai 21 päivän kuluttua renkaan asettamisesta tai 5 -7 päivää renkaan poistamisen jälkeen). Keniassa osallistujille otetaan 2 kohdunkaulan biopsiaa kullakin kahdella opintokäynnillä (päivät 28 ja 84). Tutkimus on kertasokkoutettu, koska TDF- ja plaseborenkaat eivät ole ulkonäöltään identtisiä. Kaikille osallistujille ilmoitetaan, että 2 biopsiaa otetaan opintokäyntien aikana, jolloin biopsiat kerätään. Kohdunkaulan biopsiat otetaan ilman paikallispuudutusta. Osallistujat voivat halutessaan ottaa asetaminofeenia ennen ja/tai sen jälkeen, kun biopsiat otetaan. Osallistujia neuvotaan pidättäytymään seksistä 7 päivän ajan biopsian ottamisen jälkeen, jotta heillä on riittävästi aikaa parantua.

Ensisijainen tavoite:

• Arvioi TDF IVR:n turvallisuus, kun terveet, HIV-tartunnan saamattomat, seksuaalisesti aktiiviset naiset käyttävät sitä yhtäjaksoisesti 84 päivän ajan verrattuna lumelääkkeeseen.

Toissijaiset tavoitteet:

• Tutki TDF:n vapautumisen systeemistä ja sukupuolielinten PK:ta 84 päivän jatkuvan IVR-käytön aikana ja sen jälkeen seksuaalisesti aktiivisilla naisilla
• Arvioi IVR-tutkimuksen hyväksyttävyys HIV-tartunnan saamattomilla, seksuaalisesti aktiivisilla naisilla yli 84 päivän käytön jälkeen

Tämä on kaksipaikkainen, kaksihaarainen, satunnaistettu yksisokko lumekontrolloitu tutkimus. Tutkimuspopulaatiossa on noin 80 tervettä, 18-45-vuotiasta naista, jotka ovat HIV-tartunnan saamattomia, ei-raskaana, ei-imettäviä, seksuaalisesti aktiivisia ja käyttävät ehkäisyä. 40 yhdysvaltalaista naista ja 40 kenialaista naista jaotellaan paikan mukaan ja satunnaistetaan suhteessa 3:1 (30 TDF:10 lumelääkettä kussakin paikassa).

Kenian sivusto ei aloita rekisteröintiä ennen kuin välianalyysi on tehty 20 ensimmäiselle yhdysvaltalaiselle naiselle, jotka ovat käyttäneet rengasta 30 päivää. Molemmilla paikoilla ilmoittautuu naisia, jotka käyttävät kuparista kohdunsisäistä laitetta (IUD) tai muuta hormonaalista ehkäisymenetelmää kuin IVR:ää. Jotta osallistujat olisivat suojassa raskaudelta ja sukupuolitaudeilta (STI) tutkimukseen osallistumisen aikana, kondomeja jaetaan jokaisella opintokäynnillä. Koska tämä on TDF IVR:n 1. vaiheen koe, palvelukseen otetaan vain terveitä naisia, joilla on alhainen HIV-riskiprofiili, ja heitä pyydetään käyttämään TDF:ää tai lumelääkettä 84 päivän ajan. Osallistujia rohkaistaan ​​voimakkaasti ottamaan miespuolisen kumppaninsa mukaan tutkimukseen. Jos osallistujat ovat halukkaita, miespuolisille kumppaneille tarjotaan koulutusta ja neuvontaa kaikilla opintovierailuilla, ja jopa 20 miestä Thika-sivustolla kutsutaan osallistumaan laadullisiin haastatteluihin, jos he pystyvät ja haluavat antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen.

Arvioitu aika suorittaa opinto-ilmoittautuminen on 12 kuukautta. Koska on tarpeen seuloa huolellisesti ja sulkea pois naiset, jotka eivät pysty noudattamaan tutkimusmenettelyjä, odotamme, että Thika-sivusto ei rekisteröi enempää kuin 1 osallistuja viikossa. Kuhunkin paikkaan on suunniteltu kaksi opintoryhmää. Kaikki ryhmät määrätään suorittamaan yhteensä 9 opintokäyntiä (seulonta [käynti 1], ilmoittautuminen [käynti 2], päivä 14 [käynti 3], 28 [käynti 4], 42 [käynti 5], 56 [käynti 6] , 70 [käynti 7], 84 [käynti 8], 89 [käynti 9]). Jokaista yhdysvaltalaista osallistujaa pyydetään ottamaan lisää PK-näytteenottoa jonakin seuraavista ajankohdista: joko 1 tunti (käynti 2a), 4 tuntia (käynti 2b), 1 (käynti 2c), 7 (käynti 2d), 14 (käynti) 3a) tai 21 päivää (käynti 3b) renkaan asettamisen jälkeen tai 5-7 (käynti 9a) ja 10-12 päivää (käynti 10) renkaan poistamisen jälkeen.

Kaksi tutkimusryhmää ovat:

1. Reservoir-tyyppinen polyuretaani TDF IVR-ryhmä;
2. Reservoir-tyyppinen polyuretaani Placebo IVR-ryhmä;

Osallistujien arvioitu kesto on noin 120 päivää (sisältäen seulontakäynnin, ilmoittautumiskäynnin, 84 päivää jatkuvaa IVR:n käyttöä ja 5–7 päivää IVR:n poistamisen jälkeen). Osallistujat käyvät Visit 2:ssa 28 päivän sisällä seulonnasta. Tutkimustietoja ei kerätä loppututkimuksen / ennenaikaisen lopetuskäynnin jälkeen, ellei osallistuja ole raskaana loppututkimuksen / ennenaikaisen lopetuskäynnin aikana. Osallistujia, joilla on loppututkimuksen / ennenaikaisen lopetuskäynnin haittavaikutuksia, jotka eivät ole parantuneet tai stabiloituneet, seurataan viimeisen tutkimuksen / ennenaikaisen lopetuskäynnin jälkeen, kunnes kliinisesti hyväksyttävä haittavaikutusten ratkaisu on vahvistettu ja dokumentoitu. Hankkeen johtaja (PL) määrittää ratkaisun kliinisen hyväksyttävyyden yhteistyössä pöytäkirjan turvallisuusarviointiryhmän (PSRT) kanssa. Tutkimuksen aikana HIV-tartunnan saaneiksi todettuja osallistujia hoidetaan tutkimusprotokollan mukaisesti. Osallistujia, jotka ovat raskaana loppututkimuksen/varhaisen lopetuskäynnin aikana, voidaan seurata tutkimusprotokollassa kuvattujen menettelyjen mukaisesti.