Sikkerhet og farmakokinetikk (PK) til en polyuretan Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) vaginal ring (TDF IVR-002) (TDF IVR-002)

Tenofovirdisoproksilfumarat (TDF) er et prodrug av TFV, et adenosinukleosidmonofosfonat (nukleotid)-derivat med kraftig antiretroviral (ARV) aktivitet. TDF er lisensiert for behandling av HIV-1-infeksjon i USA, EU, Midtøsten og Afrika. TDF gjennomsyrer cellene raskere enn TFV, noe som resulterer i økt intracellulær akkumulering av TFV-difosfat (TFV-DP), den aktive metabolitten. TDF er mer potent enn TFV og hemmer HIV-1 og herpes simplex virus type 2 (HSV-2) infeksjon i celle- og vevskulturmodeller ved omtrent 100 ganger lavere konsentrasjoner enn TFV, noe som tyder på at det kan være en utmerket kandidat for forebygging av HIV.

Studiet vil finne sted ved Albert Einstein College of Medicine i Bronx, USA og Thick Partners Study Clinic (Partners in Health Research and Development) i Thika, Kenya. Dette er den andre kliniske studien av polyuretan TDF vaginalring (TDF IVR-002) etter vellykket gjennomføring av en første-i-menneske-studie (TDF IVR-001). Det antas at TDF IVR vil være trygg og godt tolerert blant sunne, seksuelt aktive kvinner i USA og Kenya. Det er også antatt at det vil være en gunstig PK-profil hos seksuelt aktive kvinner. Nullhypotesen er at det ikke vil være noen forskjell i sikkerhetsprofilen mellom det aktive preparatet og placebo.

Hver deltaker vil motta en IVR som inneholder TDF eller en placeboring. Skjederingen vil bæres kontinuerlig i 14 dager. Det vil bli satt inn i skjeden etter opphør av deltakerens menstruasjon, av studieklinikeren ved besøk 3 og fjernet av studieklinikeren ved besøk 7. Hver deltaker vil bli fulgt i 7 dager etter fjerning av ringen.

Med utgangspunkt i resultatene fra den første TDF IVR-studien med seksuelt avholdende kvinner, ble en lengre fase 1-studie designet for å vurdere sikkerheten og PK av TDF IVR hos seksuelt aktive kvinner. Vaginale ringer har blitt testet i flere kliniske studier på kvinner 18 år og eldre og har vist seg å være trygge. Gitt medikamentfrigjøringskinetikken observert in vitro, i prekliniske studier og i den første fase 1-studien, forventes TDF og TFV (dannet etter hydrolyse av prodrug TDF) konsentrasjoner i CVF å nå steady state innen én dag og innen én måned for vev og opprettholde steady state-konsentrasjoner i løpet av de planlagte 84 dagene med ringbruk. Prøvetaking på flere tidspunkter vil gi informasjon om legemiddelkinetikk, og ved prøvetaking etter ringfjerning hvor lenge medikamentet varer. Det siste kan være viktig ettersom atferdsstudier tyder på at noen kvinner kan fjerne en ring ved menstruasjon eller rundt sex. Vevsprøvetaking hos amerikanske kvinner i timene og dagene umiddelbart etter innsetting av ring vil gi verdifull informasjon om tidlige vevsnivåer og tiden som kreves for å oppnå legemiddelkonsentrasjoner som er nødvendige for beskyttelse. For å fange opp systemisk absorpsjon, vil det bli tatt blodprøver for å bestemme medikamentkonsentrasjoner i plasma og DBS. For å fange opp konsentrasjonene av medikament i kjønnsorganet, vil CVF bli samlet inn fra den bakre fornix ved hjelp av Dacron vattpinner. Cervikal vevsprøvetaking vil være svært informativ gitt at det er det sannsynlige stedet for legemiddelvirkning. Imidlertid må biopsier tas med måte, da de er ubehagelige for noen og endrer helingsprosessen. Følgelig vil 2 biopsier for PK-studier bli tatt av amerikanske kvinner på dag 28 og 56 når ringen byttes, og på dag 84 når den siste ringen fjernes. Amerikanske kvinner vil også få tatt ytterligere 2 biopsier på bare 1 av 7 tidspunkter (5 eller 6 kvinner per tidspunkt enten 1 time, 4 timer, 1, 7, 14 eller 21 dager etter innsetting av ring, eller 5 -7 dager etter ringfjerning). Deltakere i Kenya vil ha 2 livmorhalsbiopsier samlet ved hvert av 2 studiebesøk (dag 28 og 84). Studien vil være enkeltblindet fordi TDF- og placeboringene ikke er identiske i utseende. Alle deltakere vil bli informert om at det vil bli tatt 2 biopsier under studiebesøk hvor det vil bli tatt biopsier. Livmorhalsbiopsier vil bli tatt uten lokalbedøvelse. Deltakerne kan ta paracetamol før og/eller etter at biopsiene er samlet inn, om ønskelig. Deltakerne vil bli bedt om å avstå fra sex i 7 dager etter biopsiinnsamling for å gi tilstrekkelig tid til å helbrede.

Hovedmål:

• Vurder sikkerheten til TDF IVR når den brukes kontinuerlig i 84 dager av friske, HIV-uinfiserte, seksuelt aktive kvinner, sammenlignet med placebo IVR

Sekundære mål:

• Undersøk systemisk og genital tract PK av TDF-frigjøring under og etter 84 dager med kontinuerlig IVR-bruk hos seksuelt aktive kvinner
• Vurder akseptabiliteten av studiens IVR hos HIV-uinfiserte, seksuelt aktive kvinner over 84 dagers bruk

Dette er en to-seters, to-arms, randomisert enkeltblind placebokontrollert studie. Studiepopulasjonen vil inkludere omtrent 80 friske, 18-45 år gamle kvinner som er HIV-uinfiserte, ikke-gravide, ikke ammer, seksuelt aktive og bruker prevensjon. Førti amerikanske kvinner og 40 kenyanske kvinner vil bli stratifisert etter sted og vil bli randomisert 3:1 (30 TDF:10 placebo på hvert sted).

Kenya-nettstedet vil ikke starte påmelding før en foreløpig analyse er utført på de første 20 amerikanske kvinnene som har fullført 30 dagers ringbruk. Påmelding på begge steder vil inkludere kvinner som bruker en intrauterin kobberanordning (IUD) eller en annen hormonell prevensjonsmetode enn en IVR. For å sikre at deltakerne er beskyttet mot graviditet og seksuelt overførbare infeksjoner (STI) under studiedeltakelsen, vil kondomer bli delt ut ved hvert studiebesøk. Siden dette er en fase 1-studie av en TDF IVR, vil kun friske kvinner med lav risikoprofil for HIV bli rekruttert og vil bli bedt om å bruke TDF eller placebo IVR i 84 dager. Deltakerne vil bli sterkt oppfordret til å inkludere sin mannlige partner i studien. Hvis deltakerne er villige, vil opplæring og veiledning bli gitt til mannlige partnere ved alle studiebesøk, og opptil 20 menn på Thika-stedet vil bli invitert til å delta i kvalitative intervjuer hvis de kan og vil gi skriftlig informert samtykke.

Den omtrentlige tiden for å fullføre studieregistreringen forventes å være 12 måneder. Gitt behovet for å nøye screene og ekskludere kvinner som ikke er i stand til å følge studieprosedyrene, forventer vi at Thika-siden ikke vil registrere mer enn 1 deltaker per uke. To studiegrupper er planlagt på hvert sted. Alle grupper vil bli gitt til å gjennomføre totalt 9 studiebesøk (Screening [besøk 1], påmelding [besøk 2], dag 14 [besøk 3], 28 [besøk 4], 42 [besøk 5], 56 [besøk 6] , 70 [besøk 7], 84 [besøk 8], 89 [besøk 9]). Hver amerikansk deltaker vil bli bedt om å gjennomgå ytterligere PK-prøvetaking på ett av følgende tidspunkter: enten 1 time (besøk 2a), 4 timer (besøk 2b), 1 (besøk 2c), 7 (besøk 2d), 14 (besøk 3a), eller 21 dager (besøk 3b) etter ringinnsetting, eller 5-7 (besøk 9a) og 10-12 dager (besøk 10) etter ringfjerning.

De to studiegruppene er:

1. Reservoir-type polyuretan TDF IVR gruppe;
2. Reservoar-type polyuretan Placebo IVR gruppe;

Forventet varighet for deltakerne er omtrent 120 dager (inkludert et screeningbesøk, et påmeldingsbesøk, 84 dager med kontinuerlig IVR-bruk og 5-7 dager etter fjerning av IVR). Deltakerne vil gjennomgå besøk 2 innen 28 dager etter screening. Ingen studiedata vil bli samlet inn etter den endelige studien/tidlig avslutningsbesøket med mindre deltakeren er gravid ved den endelige studien/tidlig avslutningsbesøket. Deltakere som har bivirkninger ved den endelige studien/tidlig avslutningsbesøket som ikke har løst eller stabilisert seg, vil bli fulgt utover den endelige studien/tidlig avslutningsbesøket inntil en klinisk akseptabel løsning av bivirkningene er bekreftet og dokumentert. Klinisk aksept av løsning vil bli bestemt av prosjektlederen (PL) i samråd med Protocol Safety Review Team (PSRT). Deltakere identifisert som infisert med HIV under studien vil bli administrert i samsvar med studieprotokollen. Deltakere som er gravide ved den endelige studien/tidlig avslutningsbesøk kan følges i samsvar med prosedyrene beskrevet i studieprotokollen.